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药品共线生产存在的问题

2024-12-26

通过梳理近 2 年来药品生产检查发现的共线生产缺陷，发现问题主要集中在共线生产风险评估不充分，风险控制措施落实不到位等方面。其中共线生产风险评估不充分占56.4％，清洁验证相关缺陷占23.1％，设备及文件控制方面缺陷占17.9％。以下结合当前药品生产企业实施的共线生产策略及风险控制措施落实情况，从持有人和生产企业不同职责的角度分析药品共线生产存在的问题。

对持有人检查发现的共线生产问题

1、对受托生产方的共线评估报告未审核或审核不到位

未审核或审核不到位主要体现在以下方面：

①未对受托方提供的共线生产评估报告进行审核；

②评估内容未包括药品的特性、工艺、预定用途等；

③未根据拟新增共线品种的信息对引入新品种的共线生产可行性进行评估，并未在受托方要求的期限内将评估结果告知受托方；

④《持有人确认受托方具有受托生产条件、技术水平和质量管理能力的评估报告》中未包含受托方生产线共线情况及受托方污染和交叉污染控制措施方面的能力评估内容；

⑤持有人未能出示对受托生产企业引入新产品到共用生产线的变更文件。

2、对受托生产方共线生产的风险控制措施确认不到位

①持有人制定的共线生产风险评估报告显示A产品为不易清洁产品，但审计报告中未对受托方清洁验证效果进行评估；

②共线评估报告结论为待控制措施完成后进行再评估，根据结果判断共线可行性，但未提供控制措施进展跟踪与确认的记录；

③受托方共线品种按活性成分毒性大小、水中溶解性、清洁难易程度这 3 个指标进行排序，并分别以70％、20％、10％的权重计算总分，根据总分高低选择确定共线生产清洁验证的目标产品，但持有人未对其合理性进行评估；

④产品共用可行性风险评估报告中评估出有配伍禁忌的药品不得安排连续生产，但未出示执行该评估结论的相关文件记录；

⑤委托生产产品与某不溶于水的 A 产品共线生产，风险评估报告未体现 A 产品的清洁评估、未制定共用生产工器具的具体管理措施。

对药品生产企业检查发现的共线生产问题

1、共线生产评估范围不充分

①共线生产风险评估报告的共线生产品种未包括在该车间研发试制的所有品种；

②生产设备专用，未对共区域生产情况进行共线生产评估；

③某原料药生产线上有供国内市场和供国外不同市场的产品生产，不同上市国家的产品处方量、部分工艺参数及质量标准不同，未对不同上市国家产品共线生产的情况进行评估；

④某原料药采用 2 种不同的工艺获得粗品，精制工序之后为共线生产，未对不同工艺的粗品引入的物料及杂质情况进行评估；

⑤某无菌药品进口分包装生产线新增品种，未评估包装工序的共线生产可能产生的混淆和交叉污染风险；

⑥制粒间放置有 3 台流化床，用于某肠溶胶囊上药层、隔离层、肠溶层、修饰层等不同工序的包衣操作，仅规定了不得同时进行不同品种的包衣操作，但未评估同时进行同品种不同批号、同品种不同生产工序产生混淆或差错的风险；

⑦两个中药颗粒剂品种共线生产，对两个产品分别进行了清洁验证，但未对共线生产的风险进行评估。

2、共线生产评估内容有欠缺

①某原料药与多个商业化产品共用厂房、生产设施及设备，共线评估报告中未列出所有共线设备和共线产品的信息；

②某小容量注射剂生产车间共有 4 条生产线，共用称量间、物料存放间等区域，共线评估未结合 4 条生产线生产品种的生产工艺、药品特性和预定用途；

③未对生产线引入的新原料药与其他产品的相互作用、适应证、API 之间可能的化学反应及产物进行描述及评估；

④对临床样品与商业化产品的共线生产评估中未明确共线设备、工器具清单。

3、特殊性质物料相关的共线评估不充分

①企业分别对固体制剂普通车间和头孢车间共线生产情况进行了风险评估，某头孢产品的辅料初混在固体制剂车间进行，与非头孢固体制剂产品共用湿法制粒机，未评估非头孢类产品对头孢类产品的影响；

②抗肿瘤产品外包装工序与其他产品共线生产，《清场操作程序》未明确该产品在外包过程中出现破碎情况的处理措施；

③共线产品中具有高生物活性属性，未对共用原料药取样区域进行风险识别；

④大容量注射剂生产车间与乳膏剂( 激素类)生产车间共用生产、品质保证(quality assurance，QA) 人员，未制定相关的管理制度防止人员穿行可能引起的交叉污染。

4、共线设备的清洁情况确认不到位

①称量用工器具、过筛用手工筛为多品种共用，未对共用工器具的清洁方法进行确认；

②未按照共线生产风险评估报告的规定，根据清洁验证的结果再次进行风险评估；

③清洁验证方案中未对活性物质残留限度标准进行合理评估；

④口服溶液生产线共用配制和灌装设备，清洁验证报告中料液输送管道清洁后仅开展水流形式确认和微生物负载检测，未对API 的残留量进行检测；

⑤原料药共线生产线清洁验证对象为离心工序后的关键设备( 包括回转干燥器、筛粉机、干粉料仓、成品料仓)，未对干燥之前的生产设备( 如脱色储罐、滤液贮存器、超滤系统、浓缩罐、结晶罐、离心机等) 不开展清洁验证的情况进行充分评估。

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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