本文基于药品全生命周期管理理念探讨中药质量控制策略，主要建议如下：

①关注质量控制的“整体观”与“阶段性”特点，加强基于顶层设计的质量控制策略的建立；

②强化基于质量风险管理的中药质量控制研究，关注质量控制指标与中药安全性、有效性的关联性，建立符合中药特点的质量评价体系；

③质量控制策略的建立应考虑不同注册分类的特点；

④重视质量相关性研究，加强量质传递研究，保证质量可追溯，建立完善的质量管理体系；

⑤加强已上市药品质量研究，实现动态质量标准提高。

药品生命周期涵盖药物研发、注册、上市、上市后等多个阶段，中药质量研究及质量控制贯穿始终，是药品全生命周期管理的重要组成部分。《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和 2035 年远景目标纲要》^[1]中提出“推动中医药传承创新”，并对中药质量监管、质量提升等方面做出了指示，将中药质量的地位提到了新的高度。

中药质量的稳定、均一、可控是保障中药安全性和有效性的基础，对于满足人民用药需求具有重要意义。中药质量控制早期多依赖于检验，随着认识的深入，逐渐形成了基于质量设计的全过程质量控制理念。在中药的整个生命周期中，如何结合生命周期不同阶段的特点制定相应的质量控制策略以及如何保证不同研究阶段药品关键质量属性的一致性一直以来都是中药研发关注的重点内容。本文从药品全生命周期管理角度出发，梳理了中药质量控制的理念和思路，探讨在药品全生命周期管理背景下的中药质量控制策略，供研发参考。

作为药品生命周期的关键所在，中药质量赋予过程复杂。中药的质量需要经过药材采收加工、饮片炮制、研究用样品制备、制剂生产、贮藏、运输等多个步骤逐渐形成，这也将中药质量控制进一步延伸为对形成中药质量的各个环节的控制,其与药品质量体系指导原则(ICH Q10) “控制策略”的内涵如出一辙，即“根据当前对产品和工艺的理解而产生的一系列保证工艺性能和产品质量的有计划的控制”，其范围包括对原料、制剂生产过程、成品质量标准等的控制^[3]。针对不同阶段建立相应的质量控制策略对于保证产品质量十分关键，将药品生命周期拆解为多个阶段，再将各阶段进一步细分到具体的环节，,结合不同阶段研究的目的进行质量风险评估，基于风险评估结果进行质量控制研究并建立相应的质量控制方法，保证不同阶段样品质量的一致性，结合中药特点建立能反映其安全性、有效性和质量稳定性的质量控制体系。

药品生命周期管理理念与基于质量设计的中药质量控制体系的建立相辅相成，见图1。中药全过程质量控制体系的建立是对药品全生命周期管理理念的诠释，立足于药品全生命周期的宏观角度考虑中药质量控制策略的建立，有利于对中药质量风险的预测和管理，保障患者用药安全、有效。中药质量控制策略的建立应基于系统的质量设计，而质量设计则依托于对药品全生命周期管理的理解和把控。中药来源于天然，由植物、动物、矿物加工制备而成，其研发过程涉及药材、饮片、中间体、制剂等多个研究阶段，应结合不同阶段的特点和研究目的对可能影响中药质量的因素进行控制。另外，中药研发有其自身规律和特点，中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药“三结合”审评证据体系的提出为中药新药研发提供了新的路径^[6]，特定条件下的人用经验数据可作为注册申报证据^[7]，人用经验也可被看作药品生命周期管理的一部分内容。因此，人用经验所用药物的质量控制内容对于中药新药注册申报具有重要作用，可为中药新药质量控制体系的建立提供参考。

《中药注册分类及申报资料要求》 新增“古代经典名方中药复方制剂”注册分类，体现了中药传承并丰富了古代经典名方中药复方制剂范围，明确按古代经典名方目录管理的中药复方制剂和其他来源于古代经典名方的中药复方制剂的注册申报路径，其注册分类分别为 3.1 类和 3.2 类^[9]。

3.1 类按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究重点在于保证制剂的质量与基准样品质量基本一致，确保古代经典名方的处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格等与国家发布的古代经典名方关键信息一致^[10]。基准样品研究时，通过药材研究确定药材产地、采收期、质量要求等信息，进一步进行饮片研究，采用符合质量要求的饮片投料制备基准样品，开展基准样品质量研究，采用专属性鉴别、干膏率、浸出物/总固体、多指标成分的含量、指纹/特征图谱等进行整体质量评价，表征基准样品的质量。研究过程中应重视质量相关性研究，根据研究结果合理确定质量波动范围。

3.2 类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂分为未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。前者可参考3.1 类进行质量控制研究，后者研究过程中应加强临床实践所用制剂相关信息的收集、整理，重点关注申报制剂与临床实践所用制剂处方药味(包括药材基原、药用部位、炮制等)及其用量、工艺路线、给药途径、日用饮片量的一致性^[10]。

古代经典名方中药复方制剂的药品生命周期有其特殊性，该类中药可直接申报上市，因此质量控制策略的建立也需符合其特点，重点关注对基准样品或临床实践所用制剂的质量控制，最大限度地还原临床应用有效的药物。

3.1.2 “从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂”的质量控制策略

2007 年发布的《药品注册管理办法》规定中药 1 类“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成分及其制剂，其单一成分的含量应当占总提取物的90%以上。中药 5 类“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成分组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50%以上。2020 年发布的《中药注册分类及申报资料要求》重新划分了中药注册类别，其中 1.2 类为“从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂”，不再仅强调原注册分类中“有效成分” 和“有效部位” 的含量要求，突出以临床价值为中心，应证明其安全性和有效性^[11]。

1.2 类中药的质量控制除了需明确提取物中具有药效作用的成分或成分群外，还需对除此以外的其他成分进行研究，并应重点关注以下内容。

①提取物的纯化程度与药材的用量有一定的相关性，纯化程度越高药材需求量大，因此应确保所用药材的资源可持续，并研究药材不同基原、产地、采收期甚至批次对于提取得率、药效作用、质量稳定性等的影响，保证药材质量及来源稳定。已发布的《中药均一化研究技术指导原则(试行)》提出，可通过对制剂质量标准中【处方】项下的药味(饮片、提取物等)进行均一化处理以实现制剂质量相对稳定^[12]，因此，可研究制定投料用提取物的均一化策略。

②重视工艺可控性对于制剂质量稳定、均一的影响。提取物制备工艺中可能需要使用某些特定的纯化手段，如膜过滤、大孔树脂纯化等，纯化工艺的目的一般是为了除去非药用物质，但同时也需考虑对药效成分的影响，应研究确定合理的工艺条件及工艺参数、评价指标，如纯化方式、纯化次数、得率等，从而保证所获得提取物的安全、有效。

③关注毒理研究用样品的制备。对于纯化程度较高的提取物，为使药物毒性反应充分暴露，可考虑将提取物制备过程中的关键中间体作为受试物，中间体所含成分较为复杂，可能包含除活性成分外的某些杂质，更有利于安全性评价及对相关成分进行质量控制。

3.2.1 基于安全性和有效性的质量控制指标的选择

2016年刘昌孝院士提出了质量控制的新概念——质量标志物(Qmarker)，其是指药材、饮片、提取物、制剂中能反映中药安全性和有效性且可进行定性和定量检测的标示性物质，其核心是基于有效、特有、传递与溯源、可测和处方配伍 “ 五要素”^[14-15]。质量标志物(Q-marker)的提出为全过程质量控制提供了新的抓手、开拓了新的路径，将质量评价体系的建立推向了更广、更深的层面^[16]。通过对质量标志物的研究可以将针对整个制剂生产过程的质量评价体系贯穿起来：药材研究时，通过对不同基原药材质量标志物的研究，了解不同基原的成分及药效差异，有针对性地建立药材质量标准^[17]；饮片研究时，通过对炮制前后生品和炮制品中指标成分变化趋势的研究，实现对炮制品质量标志物的预测^[18-20]；制剂研究时，通过对处方药味中主要成分及其药理作用的分析，结合 Q-marker“五要素”，确定制剂中的质量标志物，从而建立制剂质量标准^[21-22]。质量标志物为质控指标的选择奠定了科学基础，使中药质量评价体系的建立更符合中药特点，反映其安全性和有效性。另外，药材-饮片-中间体-制剂不同研究阶段质量标志物的可传递性和可溯源性对于质量相关性研究具有重要意义，促进了各阶段质量控制方法的建立，为推动建立符合中药特点的质量评价体系提供了依据。

3.2.2 关注质量控制方法与工艺、剂型特点的关联性

中药新药工艺路线的确定以及剂型的选择是以保证制剂安全、有效为出发点，由于不同品种在工艺、剂型方面有其自身特点，因此质量控制方法的建立应考虑与二者的相关性。《中国药典》2020 年版四部制剂通则已规定了针对不同剂型的相关检查项目，如丸剂需检查融变时限、片剂需检查崩解时限，但对于有些剂型还需结合品种特点开展针对性的质量控制研究，如：作用于阴道等黏膜的栓剂，研究时需考虑栓剂融化后的 pH 与产生黏膜刺激性的关系，相应地控制栓剂 pH，从而降低产生不良反应的风险。随着科技的进步，一些新技术逐渐被用于中药制剂领域，更多的中药新剂型逐渐涌现^[23-24]，在进行剂型研究时需考虑所选剂型的释药特点对药物有效性、安全性的影响，结合品种关键质量属性、剂型特点建立质量控制方法。另外，在进行工艺研究时一方面需考虑不同提取方法、提取溶剂得到的指标成分的差异^[25]，另一方面需要考虑工艺是否对药效成分的保留产生影响，如：挥发油包合工艺、柱纯化工艺，从而对相应的工艺步骤建立质量控制措施，避免质量标准与生产工艺脱节。

3.2.3 建立符合中药特点的质量控制方法

中药质量控制方法不仅包括针对单一指标成分的定性或定量检测，还包括基于中药自身特点而建立的浸出物检测、大类成分含量测定、指纹/特征图谱等整体性质量控制方法：

①浸出物测定是中药特有的检测方法，对于药效成分不明确的中药制剂起到了补充作用，可以根据处方组成、制备工艺等选择合适的浸出物测定方法，目前《中国药典》2020 年版收载了醇溶性、水溶性、挥发性醚浸出物测定法^[26]；

②中药发挥药效作用通常并非依靠单个成分，而是某一类成分或几类成分，如：总黄酮、总生物碱、总皂苷等，因此，在进行质量研究时可通过对处方药味化学成分的分析，结合拟定的功能主治，建立相应的大类成分质量控制方法；

③指纹/特征图谱的出现将中药质量控制推上了一个新台阶，可通过相似度、相对保留时间、相对峰面积等指标对中药进行整体质量控制。综上，质量控制方法应能体现中药特点，并能保证所选方法的科学性和实用性。

3.3.1 加强量质传递研究，保障质量可溯源

中药制备过程相对复杂，影响制剂质量稳定、均一的因素较多，如药材种植环境和采收加工的影响、饮片炮制工艺的影响、提取纯化工艺的影响等等。因此，需要将各个阶段串联起来，采用合适的指标和方法评估各工艺步骤、参数、因素对质量的影响程度，考察量质传递情况，从而使质量标准的建立更科学、合理，使终产品的质量能反映其安全性、有效性和质量稳定性，保障质量可溯源。

一般选择具有专属性且与制剂有效性和安全性相关联的指标进行量质传递研究，同时也需结合不同工艺步骤的特点选择合适的评价方法，如：研究表明^[27]，炮制工艺对指标成分的保留有一定影响，可通过考察炮制前后指标成分转移率、含量波动情况确定合理的炮制工艺步骤及参数，规范、细化炮制工艺，以获得质量稳定的投料用饮片；对于采用树脂柱、渗透膜等纯化工艺的，需考察纯化前后溶液中成分组成、含量及比例的变化情况，通过对纯化工艺参数的调整最大程度地保留药效物质、去除杂质成分。

3.3.2 保证不同研究阶段样品的可代表性

药品生命周期包含不同的研究阶段，保证各阶段研究用样品能代表申请上市样品的关键质量属性是获得质量均一、稳定、可控的产品的前提，也是建立全过程质量控制体系的关键。

由于不同阶段的研究目的不同，样品在生产规模、生产设备等方面存在差异，在前期进行质量设计时应考虑到影响不同阶段样品质量一致性的因素，并对此进行质量控制，如：应在确定处方、工艺后制备毒理试验用受试物，受试物应为中试及以上规模的样品，能代表临床试验用药品及申请上市样品的质量属性和安全性，并应选择对安全性、有效性有较大影响的指标评价受试物的质量^[28]；申请上市样品质量标准的建立一般是以临床试验用药品为基准，因此应确保制备试验药物所用药材基原、工艺路线及关键工艺参数、生产规模等与申请上市样品一致；对于不同研究阶段因生产规模、设备调整而引起的工艺参数的差异，应研究证明变更对制剂质量不产生明显影响。

阿胶为传统名贵中药，但由于其价格昂贵，以牛皮、猪皮等其他来源的胶类药材冒充阿胶投料的情况时有发生^[29]，为遏制虚假投料乱象,国家药品监督管理局发布了相应的补充检验方法，包括阿胶补血膏、阿胶补血口服液中牛皮源成分检查项补充检验方法^[30]，实现了对牛皮源掺假的定性检测。另外，处方中含阿胶的品种“妇科止带片”，其质量标准收载于《中国药典》，《中国药典》 2020 年版新增了针对阿胶的专属性液质联用定性鉴别方法,提高了质量标准的质控水平。类似地，还包括国家药品监督管理局针对处方中含银杏叶的制剂发布了一系列补充检验方法，实现了对擅自变更提取工艺和非法添加行为的有力遏制，为产品发挥药效提供了有力保障，使中药质量可溯源^[31-32]。中药质量标准的逐渐完善还包括对处方中未质控药味进行质量研究建立质量控制方法、结合多批次生产样品实际情况拟定合理的含量限度范围、根据上市后不良反应监测情况加强与安全性相关指标成分的质量控制研究等等。

中药质量标准体系的建立不是一蹴而就的,质量研究和质量控制具有渐进性，随着对产品认识的不断深入，以及科技进步对研究水平的加持，应逐渐完善基于药品全生命周期的质量控制体系。

中药质量控制策略的建立是药品全生命周期管理的重要组成部分，也是保证中药安全、有效、质量可控的关键所在。应了解和掌握药品全生命周期不同阶段的特点，从质量风险管理的角度出发，基于“质量源于设计”的理念对可能影响中药质量的因素进行分析、预测，把握质量控制的“整体观”和“阶段性”特点，建立符合中药特点和研发规律的全过程质量控制体系，为中药高质量发展提供有力保障。