一款国产小分子，拉了阿斯利康一把

2024-11-08

作为GLP-1最早的布局者之一，阿斯利康（AZ）可以说是起了个大早却赶了赶了晚集。公司旗下的艾塞那肽为全球第一款被批准上市的GLP-1药物，早在2016年与三生制药达成战略合作，获得长达20年的中国独家商业权。

PREFACE

前言

不过好景不长，仅5年之后（2021年），双方就终止了艾塞那肽百泌达和百达扬在中国区的商业化工作。究其原因，由于艾塞那肽是一款动物源性的GLP-1药物，免疫原性较高，加之需要每日两次的皮下注射给药方式，导致患者的依从性较差。且后期即便推出了微球长效制剂，但仍然没能够反转局面。

在艾塞那肽淘汰出市场之后，AZ积极的跟进了两款GLP-1激动剂的开发，分别推出了GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide以及口服GLP-1R激动剂AZD0186。尽管前者在II期临床试验中显示出与利拉鲁肽相似的降糖和减肥效果，但在需要具有更长半衰期和更好疗效新型产品的竞争下，Cotadutide无法展现出明显的优势，因此被AZ放弃；后者则是由于疗效和耐受性未达到预期，被停止开发。

两款GLP-1药物的终止一时间将AZ踢出GLP-1大盘。但2023年11月，AZ以18.25亿美元引进国内biotech诚益生物的一款GLP-1药物AZD5004，并于今日公布该药物的1期临床试验结果。

如同蝴蝶效应一般，一项国产口服小分子的出海正在逐渐改变AZ当下在GLP-1中的竞争地位。

国产小分子的自信

2023年11月，诚益生物与AZ就小分子GLP-1受体激动剂ECC5004/AZD5004达成授权合作协议，AZ支付1.85亿美元预付款，18.25亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，诚益生物保留在中国共同开发和商业化的权利。

在随着GLP-1RA类药物不断迭代的背景下，口服GLP-1RA成为各大药企竞相研发的方向。

尤其AZD5004作为一款fast follow，在大部分biotech公司选择follow利拉鲁肽、度拉糖肽等现状下，诚益生物则选择了follow礼来的LY3502970（Orforglipron）。后者作为全球首个启动3期临床的口服小分子GLP-1RA，与曾经的替尔泊肽一样，属于赛道领头者。

从该管线的进展来看，Orforglipron当前针对肥胖、T2DM分别在国内启动了5项3期研究。其中，ATTAIN-1试验是Orforglipron 在国内启动的首个III 期临床试验，针对肥胖或伴有肥胖并发症的超重。

综合已披露的数据来看，以orforglipron为代表的口服减重药可能改变未来肥胖管理范式，有望扩大肥胖临床治疗选择。而今日，AZ公布AZD5004的Phase 1试验数据，也体现出了AZD5004结合临床需求、技术路线和已有数据分析做出的差异化结果

探索性疗效分析显示，接受剂量为50 mg的AZD5004治疗的患者中，4周后患者体重与基线相比降低5.8%，约为9.4斤。同时，患者的空腹血糖等指标也有所下降。

安全性方面，在单剂量（SAD）和多剂量（MAD）研究中，没有出现严重不良事件（SAEs），并且胃肠道（GI）不良事件在剂量≥50mg时最为常见。这表明AZD5004具有与其他小分子GLP-1RAs相似的安全性和耐受性。

在orforglipron后来居上，逐渐成为口服小分子GLP-1新贵的同时，AZD5004作为为数不多的可与之媲美的药物，正不断地将AZ拉回GLP-1的正轨。

瞄准差异化

回看AZ本次对诚益生物的出手，瞄准的是GLP-1赛道的最大的差异化空间——口服。

要知道类比糖尿病领域，口服药相比于注射剂能够极大提升患者依从性，因此牢牢占据着糖尿病领域处方量的绝大部分。二甲双胍常年占据处方量前十的位置，2022年，几款DDP-4和SGLT-2抑制剂的销售额合计也超过了200亿美元。

虽然诺和诺德借助SNAC技术已经制备了司美格鲁肽口服片剂，但生物利用率低于1%，成本远高于注射剂型，且还有诸多服用限制，因此小分子药物可能仍然是口服GLP-1RA的首选，辉瑞曾预计，口服小分子GLP-1RA市场有望达到270亿美元。而AZD5004的对标产品更是最为人知晓的是礼来的Orforglipron和辉瑞的danuglipron。

此外，除了在大方向上与已获批产品拉开距离，GLP-1的适应症还有更多故事可以讲。如礼来与诺和诺德均在MASH领域有所布局，这也导致MASH玩家一度担心未来将要活在GLP-1的阴影之下。

不过从最近的财报及管线进展来看，礼来与诺和诺德GLP-1药物销售均不及预期，同时司美格鲁肽用于治疗MASH三期临床初步数据也不理想。而之前AZ的Cotadutide当初在MASH适应症上也被终止开发，这项失败的经验促使AZ并没有在MASH上过多纠结，而是将目光转移到超越短期减肥，提供长期的体重管理，解决心脏代谢风险和器官保护的目标之上。

因此在差异化的道路上，AZ还计划将AZD5004与SGLT2抑制剂dapagliflozin联用，治疗2型糖尿病、慢性肾病和心力衰竭患者。AZD5004与口服PCSK9抑制剂AZD0780联用，发挥进一步降低高风险心血管疾病的潜力。