生物类似药和可互换生物类似药上市批准后的生产变更问答

2024-07-25

FDA本周一（2024年7月23日）发布了一份指南草案，规定了生产商应如何报告已获批准的生物类似药和可互换产品的批准后生产变更。

该草案采用问答形式，解决了批准后生产变更的“常见问题”。FDA表示，该指南履行了在2022年对2023至2027财年的《生物类似药用户费法案》(BsUFA III)重新授权中做出的承诺。

该草案还取代了2021年9月发布的生物类似药开发指南中的一个问题(Q.I.20)。

之前的问题没有涉及可互换产品的生产变更，因为当时FDA对这些产品的“知识和经验有限”。然而，从那时起，FDA已经“确定适用于生物类似药生产变更的原则与可互换的生物类似药产品相关。”

该问答涉及不同的批准后报告类别，FDA将批准后的变更分为三类: 主要变更需要提交事先批准补充(PAS)；中等变更需要在变更生效30天内提交补充(CBE-30)；微小变更只需要提交年度报告。

该指南还讨论了申请人应提交的参考物质，以比较更改前和更改后的物质。它指出，生产商应该使用“经确认的内部参考物质”来进行可比性研究以评估对生物类似药或可互换生物类似药的变更的影响。

还涵盖了如何将生物类似药和可互换产品引入共线产品生产区域或共线产品合同生产设施。该指南指出，“在共线产品生产区域或共线产品合同生产设施引入批准的生物类似药或批准的可互换生物类似药的风险取决于引入的产品类型和潜在的进一步控制措施，以确保产品符合其预期的质量特性，包括纯度。”可比性测试是用于检测和控制此类风险的一种工具。”

FDA建议申办者在报告这些产品的生产变更时参考三个指南。这些包括1997年《对特定生物技术和特定合成生物制品批准申请的指导变更》，在2021年12月发布的《对特定生物制品的CMC批准后生产变更应在年度报告中记录》，以及在2021年6月发布的《已批准的某些生物制品的化学、制造和控制变更指南》。

最后，该指南建议申请人在对已获许可的生物类似药或可互换生物类似药进行生产变更时，遵守ICH在2005年6月发布的关于生物技术可比性的Q5E指南。

以上内容来自Regulatory Focus网站，以下是该指南问答章节中的4个问答的总结：

Q1、对于不同的报告类别，FDA建议支持已获批的生物类似药和已获批的可互换生物类似药的批准后生产变更的信息的性质和类型是什么?

申请人在报告生产变更时，应根据变更的性质和对产品质量的潜在影响选择合适的报告类别。这包括提交重大变更、中等变更以及微小变更。此外，申请人应提供足够的数据和信息来证明变更前后产品的质量属性保持一致，并且变更后产品的质量、安全性和效力的一致性是可以预测的。

Q2、申请人在可比性活动中应包括哪些参考物质？

申请人应使用内部参考物质作为评估变更后产品与变更前产品可比性的标准。如果观察到变更前后物质的质量属性存在差异，应考虑与支持上市许可的参考产品数据进行比较，以帮助评估这些差异的潜在影响和可接受性。如果申请人提交的数据足以预测变更后产品的质量、安全性或效力不会受到不利影响，FDA可能会认为数据足够支持变更，而无需在可比性活动中包括超出内部参考物质的其他物质。

Q3、将已获上市许可的生物类似药和/或可互换生物类似药引入共线产品生产区域或共线产品合同生产设施的建议应如何报告？

申请人应根据引入产品对质量属性的潜在影响来确定报告类别。这包括评估产品引入带来的风险，例如交叉污染或产品混淆，并确保采取适当的控制措施，如单独的生产区域、人员、流程和物料流动的控制等。此外，申请人应详细描述生产和程序控制措施，以便FDA评估提议的控制是否足以解决这些风险。

Q4、FDA推荐的CMC信息的性质和类型是什么，以支持以前未根据351(k) BLA获得上市许可的剂型或强度的补充批准?

申请人在提交补充资料，应包括足够的CMC相关信息，以证明新剂量形式或新强度的产品与已批准的生物类似药或可互换生物类似药在质量上具有可比性。这通常包括变更前后产品的可比性数据、可比性分析评估数据和生产数据（例如工艺验证）。补充的数据和信息应基于变更前后产品差异的风险评估来证明。在某些情况下，可能需要提交额外的数据（如药代动力学研究）来支持补充的批准。FDA建议申请人在提交补充之前，与适当的FDA审查部门讨论应提供的分析和生产数据的充分性。

撰稿人 | GMP干货

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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