原料药工艺相关问题

问题1:想问一个关于起始物料的问题，这个药是一个化学药，正在做I期临床，它的起始物料是一个全合成的多肽。考虑到这个生产成本，想在三期临床前把起始物料改成发酵工艺。按照ICH Q11的指南及杂质研究的原则，我们还需要考虑哪些问题？

答：如果是全合成改为基因工程的工艺，那可能就是要归入生物制品管理。因为我们知道，像基因工程做的药物，改成合成的药物，这是两类药物，可能要报不同的审评部门。

现在很多的肽还是化学部在管，因为是化学合成得到。您要这么改的话，可能就属于生物制品部管理。因为工艺是完全不一样的。因为工艺的不同，其实导致这个杂质谱完全不一样。所以公司要从整体去讨论决策一下。

问题补充：老师，刚刚可能没说清楚，我说的是起始物料，起始物料准备在三期由全合成改变发酵工艺。

答：对于起始物料是全合成工艺，通常会要求它前面的合成步骤也纳入到GMP步骤的管理。我们认为如果前面步骤不纳入监管是有风险的。除非这个起始物料的肽是一个已经上市的原料药的肽，可以作为起始原料。其他情况下，我们会要求步骤前移，就是从保护氨基酸开始，把这个肽的全合成步骤纳入工艺中。

如果这个阶段要变更起始物料工艺的话，那么发酵也要纳入这一段的工艺。因为发酵和全合成的杂质谱是不一样的。所以它的研究要做清楚，才能往下走。同时因为杂质谱的变化比较大，建议在三期开始前完成这个变更。

问题2: 三期临床期间后，原料药晶型发生重大变更。研究者应该开展哪些工作，能否通过对比实验来桥接三期临床的结果？

答：首先我不建议在这个阶段有这么大的变更，这个是我们最不希望看到的事情。最近半年，已经有两个案例，两个都是提交NDA。当时我们在批临床批件，就发现做加速一个月就往下掉。我们担心是不是有晶型的变化，就已经在担心这个事情。

另一个案例是化合物晶型是一个混晶，在临床试验过程中，随着稳定性进展，混晶这个比例有变化，我觉得这个问题反映的是临床实验的早期，或者在临床实验的过程中，没有对原料药的晶型做一个比较好的研究，至少要选择一个稳定的晶型。用这个稳定的晶型去做制剂，同时考察这个稳定性研究中有没有转变。这是一个正常的规律，应该这么去做。因为个过程没有很好的研究，最后发现晶型有很大变化的时候，这个时候工作会非常多，因为晶型会影响到原料药的稳定性，晶型可能跟原料药杂质水平有关，晶型会直接的影响到制剂生物利用度。所以它不只是一个简单的变更，这个问题牵涉的事非常多。如果到了这个阶段，出现这个问题，可能会让审评团队非常头痛。这还不是一个简单的做BE的事情，它会影响方方面面，所以我们最不希望看到这个问题，所以这也是为什么我们在那个二进三沟通的时候，我们特别把原料药晶型写到二进三沟通指南中，要特别注意这个问题。

补充一个反例，就是我们碰到一个这样的产品，它在2进3的时候，发生了晶型的转变。发现最初选的晶型不稳定，在后面会持续的生成另外一种晶型。然后这个生成过程中，同时通过前期非临床研究发现，转变后的晶型暴露量比之前的晶型要低。这个时候还怎么采用商业化去重现，以及持续的重现关键临床疗效。即便想做这两个晶型之间的生物等效性，怎么可能做到呢。

所以在进入三期之前，一些非常核心关键问题，要尽早解决，比如原料药的盐型，原料药的晶型，制剂的基本原理。如果解决不好，到后面发现质量问题，一定要改的时候，他的暴露量必然会发生变化。这个时候你早期进行的临床实验，这个数据支持3期的开展。到时候更多的情况下，企业不得不改时，早期的临床数据就白做了。所以我们建议尽量避免混晶，如果说不得不混晶，比如要证明10比90和90比10的情况下，是生物等效，那么将来质控就可以控制在这个范围里。这些工作都是要做的，这里面的风险依然是有的，需要申请人注意。

问题3:一类新药用的API，能否起始物料到中间体A这一段在一家厂商中生产，中间体A到API在另外一家生产。如果上面两家生产都可以，那么中间体A和API在NDA前是否都需要完成原辅包登记平台的登记，是否可以与制剂一并申报？

答：这个问题核心就是一个原料药分段生产的问题。大家看《药品管理法实施条例的征求意见稿》，是可以鼓励。我们也确实看到一些创新药确实有这些诉求。目前我们的处理办法，如果碰到这类情况，省局可能因为分段生产，按照《药品生产监督管理办法》，就是从起始物料到A，以及A到原料药，两个厂都是要有要生产许可证。只不过一个拿的是原料药的生产许可证，一个拿的是原料药中间体的许可证。这也要看所在省局的监管怎么考虑。

因为有部分省局可能基于风险，可能会有一些问题的时候如果碰到了，可能会跟国家局去沟通请示。单从审评来说，我们是接受这种分段生产。但是从实际申报的一些证明性文件方面，可能要跟所在省局去协调。登记或者申报的时候，是按一个原料药来报，不是分成两段来报。

问题4: 我们有个一类眼科创新药，关于分段生产和起始物料的指认。该品种起始物料来源于羊毛脂。第一次申报IND时，起始物料的描述是经过分离，纯化，然后精制得到。现在根据ICHQ11，起始物料会前延到羊毛脂，我们查到在原辅料的登记平台上有一个辅料药用级别A状态的羊毛脂。我们以它为工艺起点，经过皂化提取，得到羊毛甾醇粗品。这个粗品后面的纯化会在我们企业车间可以顺利生产。但这个羊毛脂的处理涉及到很多环保方面，会有大量的水洗。所以我们计划把羊毛脂至羊毛甾醇粗品这一步放到另外一个企业，也是一个GMP车间去生产。这些计划是基于我们企业自已的一个注册判断，同时也结合老师提到的分段生产，想问问是否可行？这个羊毛脂，它是动物种属，我们跟辅料厂家有沟通，他们采购的工业级羊毛脂是进口所得的，有这个海关的进口证明，还有动物检疫的证明，但是厂家也没办法去追溯这个辅料的动物种属。鉴于我们的工艺，会分离纯化得到单体，后续会结合质量控制和病毒检测，我们也会做相应的研究。动物种属溯源的工作，是不是仅提供这些证明文件就可以？

答：涉及到生产，两个产地都能做到GMP，这个是最好的。但是我觉得如果涉及到一些像胆酸的一些口服固体制剂，涉及到猪来源，还有病毒致敏，我们肯定是需要一些研究。像羊毛脂到羊毛甾醇。羊毛脂中的成分特别多，到这个成分相对单一的过程里面，我们其实不仅是控制一个羊毛甾醇的含量，比如到99%，杂质是多少就可以了。这个生产过程中为什么要在GMP条件下要求，就是要把保证这个生产条件是在确定的纯化步骤中，能够有效的去除每一步中的杂质，一步步它的纯度越来越高，这个需要通过研究来证明，每一步纯化去除了什么杂质，每一步的中控过程是什么？这是要一步步研究下来的，而不是说只给我们一个报告书，说最后纯度可以99%就可以了，这个是不行的。所以现在审评更多的是关注这个过程纯化，逐步的研究和最后的控制，而不是只关注最后一步检验报告。然后，即使是进口的原料，将来如果我们需要追溯动物种属，这个很大概率是需要的，包括病毒的灭活。

问题5:一类新药是个氘代化合物，苯环上有四个位置的氘代，这个化合物的完全氘代非常困难，对于这种情况，是不是可以像抗生素或者是顺反异构体，它的氘代原理就是说通过氘代来延长药物半衰期，从而改善体内的有效期。化合物的氘代率需要控制到什么程度比较合适？

答：关于氘代化合物，这个氘代的最终来源是什么？

补充：是氘代水。

答：那氘代位置是在什么地方？

补充：这个化合物有4个氘代，我们认为第一和第二的氘代是非常完全的，第三和第四的氘代不完全，可能有一些不完全氘代的残留。

答：氘代率，如果不存在一些氘代不完全的情况，必须得通过一个相关研究证明这个氘代不完全的位置在哪，然后氘代率如果是下降的，下降到什么程度。通常来说，如果是使用氘代水进行氘代，氘代率是可以达到比较高水平的。当然，氘代物化合物和非氘代化合物相比，非氘代的产品也是一个上市产品，安全性方面的担忧倒不是特别大。但从这个氘代产品普遍质量控制来看，氘代率还是要达到一个行业的平均水平，通常根据我们经验，99%以上。这个数字不是说作为制定限度的依据，是要根据你的工艺实际水平，尽可能提高这个氘代率。

另外老师补充：现在氘代药物越来越多，第一、氘代率不能太低；第二、氘代步骤，尽量要在GMP步骤中进行控制的，委托外边去做氘代，可能不是特别可靠。第三、就是关键，这个氘代化合物的杂质，我们要在标准中进行控制。第四、刚刚提到的氘代的位置还不确认，就没有办法回答了。因为大家知道化学一类药的结构都是明确的。氘代药物是按新药来批的，虽然是和那个已经上市的新药结构一样，但是因为有氘代所以就是一个新药。而且我们看到就是因为这一个改变，不管是半衰期或者是分布就会有比较大的变化。所以从这个角度来讲，氘代的位置是要明确的，不能说不能确定哪个位置被氘代。那这个药物在做临床药理和临床试验中，结果是会不同的。这个是不对的，氘代位置必须确认。

企业补充：我刚才没表达的清楚，化合物的苯环上，氘代的4个位置是很清楚的。现在想问的是如果氘代率做不到99%的情况下，但是我们有充分的研究，也有用LCMS和核磁分别对结构进行确认研究，假如第一氘代位置，通过工艺控制，可以做到残留1%，第二氘代位置做到2%的残留，第三和第四的氘代位置可以做到5%的残留。我们能把它控制在一定范围，质量控制好，安全性也没有问题。

答：刚刚说的比较明确，对于一类创新药，首先是结构和疗效，技术上的要求非常明确。首先氘水，它的成本大概十万美元一公斤，这是一个非常贵的物料，氘代率是否完全其实是一个成本问题。然后氘代化合物在体内代谢，氘代地方的键能增大，使它更难断裂，这种情况一方面可以延长药物的作用时间，另一方面可以减少键断裂之后生成的一些有毒性的代谢产物。氘代工艺是要看氘代目的，是要氘代一三位还是一二位。第三个位置的氘代可能很困难，最终目的就是达到一个什么样效果。如果每批做出来的氘代地方都不一样，或者氘代率都不一样，那你怎么证明体内的氘代产物的毒性是一样的。还有一个，同位素药物，与非同位素药物，在结构上只是同位素不同，但在液相上是分不开的，怎么能单独控制质量。所以氘代率考量，第一个是起点的控制，然后是一个工艺终点的控制。

问题6:创新药原料药申报，是否需要进行一个单独的登记和通用名核准？我们没有找到相关的一个明确法规规定。所以API申报是否可以和制剂资料一起申报？单独申报和一起申报有什么不同？

问题7：创新药的API分子中含有盐离子，对于盐离子的含量标准是否一定是定在理论值的正负5%以内？因为盐离子的分量量相对于API分子是较小的。含量定在正负5%，有时比较难以达到，是否可以根据多批次的数据，在NDA时定在一个较合理的含量范围？

答：问题6:新的注册管理办法实施以后，原料药也是需要发生产工艺信息表和质量标准，还有标签的附件。不建议原料药中放到制剂资料中一起申报，建议分开申报，同时注意原料药和制剂的前后同步申报。

问题7: 首先对您这个思路稍微修正一下，如果说严的控制出现了一些波动的情况，更可能是化合物本身性质和一些研究的参数不全面，根据我们的经验，如果盐比例波动比较大，很可能是有一些其他方面原因，比如成盐本身，酸和API之间的结合方式，我们遇到过一盐酸盐和二盐酸盐，成盐的比例并不是很固定，这是化合物本身的性质。还有其它的结合方式，并不是一个很强的相互作用力，比如形成共晶。如果遇到了这些，还是需要从研发角度进一步确认和理解API和酸的结合方式，加强成盐相关工艺参数的控制。如果研究确定了相关的参数，可以很好的知道成盐的比例，在保证安全的前提下，盐的含量范围控到到正负10%也是可以。

另外还有一种极端的情形：在原料药中包含了两种形式，即一种是游离碱，一种是成盐的形式，两者的比例可能符合当下的标准，但两者的溶解度差异可能会非常大。这种情况也会影响到后面药品的疗效，这种情况也需要特别关注。我们提倡的是过程控制，而不是测试控制。成盐的步骤是否可以持续稳定的得到这种比例的盐，而不是仅仅靠质量标准中的测试时得到比例盐。

问题8: 关于起始原料的供应商，不同供应商的起始物料合成路线是相同的。我们想在工艺验证时进行多个供应商的工艺验证，这样可以省去在上市后新增起始物料供应商变更，请问是否可以？

问题9: 关于制剂的溶出方法，我们在用浆法，50转时发现有堆积现象，于是提到了转速，研究了60转和75转的速度，当这两个转速都可行的话，我们是选择非常规的60转，还是常规的75转进行后续的溶出方法开发？

答：第8个问题：原料药的起始物料可以选择两个供应商，起始物料的两个供应商进行工艺验证，根据研究的结果，建议进行3+1的工艺验证进行两个供应商的验证。

第9个问题， 根据你的问题我现在很难给到一个明确的回复，制剂的研究较为复杂，不同制剂的溶出方法和区分力会有很大的不同，主要还是要根据研究的知识和经验来判断，这是一个研发策略问题。

沟通交流相关问题

问题10: 最近发布的关于加快创新药上市许可申请工作的规范，对于治疗罕见病创新药，在各阶段发起沟通需求，可以采用1类会议这样的一个形式，但其实指南上是有适用阶段的。请问老师对于这个适用阶段的解读？

答：对于罕见病用药，因为它比较特殊。涉及到批次问题，和批量的大小问题。我们知道一些罕见病用药，包括国外上市的，可能一年生产的批次是有限的。这里面涉及到很多的问题，所以在NDA之前这个沟通是肯定有必要的。然后建议在关键临床前也要进行一次沟通。在那个阶段，可以开始讨论将来的批量大小。因为罕见病药物就是满足未被满足的临床用药，可能说这个患者人群不大，但是它的社会意义是非常大的，所以加速推进这一类药物的研究、注册和上市是有巨大的社会意义，我们会去努力做这事情。

补充问题：在IND前的阶段这类药物是否一定需要交流？

答：IND之前的沟通不是取决于药物是否用于罕见病。我们强调IND前的沟通不是必须的，我们要把有限的资源和精力，放到特别重要的事情。比如有一些特别性质的原料药，或者特别的剂型，出于不确定性，可以提出沟通交流。IND前的沟通不取决于是否用于罕见病。

问题11：二期进三期的沟通交流和PNDA沟通交流有什么显著区别？

答：按照药物研发规律，一般先是PIND沟通，然后是二期进三期的沟通，最后是PNDA沟通。大家注意到，CDE发的PNDA沟通指南和二期进三期沟通指南，是哪个在前，哪个在后。PNDA的沟通交流指南大概在2021。2022年CDE发表的是二进三的沟通交流指南意见，为什么？其实是基于国内新药研发沟通交流的一个现状。

当时我们面临的具体问题就是二期进三期时，申请人不来与CDE沟通，都是到NDA时来沟通，或者NDA都不沟通，直接就来报NDA，上市时这个问题特别突出。当时我们是基于这个需求，先撰写了PNDA的沟通交流指南，然后第二年我们又写了二期进三期沟通指南。第二，大家可能在听二期进三期的沟通指南介绍和PNDA的沟通指南介绍时，可能感觉到两个指南内容很相似，比如都有讲到起始原料，杂质谱研究，溶出度方法，稳定性方案等，但是二期进三期沟通交流指南和PNDA沟通交流指南有什么区分点吗？

还是有的，总结了一下，有大概两个方面的区分点。第一个方面：研究者和审评团队都应该认识到，二进三和NDA的研究阶段是不一样的，沟通交流的目的和研究的目的也不一样，因为二进三是做完了这些研究后，要进入关键确证性临床阶段。这个阶段周期长，患者受试者多，像有些新药可能会做到几百例上千例或者更多，所以对这部分人群风险的控制就要比申报IND阶段要多。二进三沟通的时候，一个方面会更加关注这部分人群多实验周期更长的受试者风险控制。因为只有做完了关键临床，而且从申请人角度认为临床是有效的，安全是可控的，然后风险也就可控。

IND阶段和申报上市阶段是不一样。NDA时审评更关注的针对上市申请，获批上市以后，每一个批次生产出来的质量都要和关键临床批次一致，看提供的这些证据够不够，标准怎么设立合理来保证将来上市以后的质量控制。大家看一下这两个点其实是不一样的，所以沟通交流时，审评团队对于不同阶段的沟通交流考量是不一样的。

第二个方面：二进三时，因为它还处于新药临床研究中，它还没有结束。记得一个国外的排名前十大公司做的一个合成多肽的药物，就是在三期的时候失败了。失败的原因是什么？不良反应非常严重，当时在国内做实验，临床专家反应，大量的病例退出可能有百分之几十吧，不能耐受。这个实验失败，说明新药进入三期也不是百分之百成功，也会失败，比例也挺高。所以一个研究会逐步去完善，二进三药学沟通时，一方面要保证受试者的安全性风险控制。另一方面，很多研究是先做计划，所以我们更多的是给一些建设性和方向性意见，这个时候更多讨论的是一个方案的合理性和方向性，很多具体的工作可能还没有做。到了NDA阶段，因为已经做完了关键临床实验，这个时候我们讨论的就是一些具体的，扎扎实实的重要问题，像关键起始原料的指定，质量标准的方法，标准控制的限度，讨论的是这些针对上市的一些实际问题。在二进三的申请人沟通交流的时候，提交的支持性资料，和到NDA的阶段是不太一样的。

当然国内跟国外情况还是有一些差异。通常国外的创新药研究，有一个通常的规律，就是原料药走在制剂的前面。我们在二进三沟通交流时，原料药的工作基本上都做完了，而国内可能这个规律可能不太适用。通常是原料药和制剂平行在做，所以我们在指定二进三的药学沟通和PNDA沟通的时候，关于起始原料的指定，是不是能够参考国外通行原则，当时会议讨论的时候，行业代表是比较强烈的，表示不太容易，要按照我们国内的研发实际情况出发。总之二进三的沟通和PNDA的沟通都是两个比较重要的沟通，基于研发阶段的不同，主要的研究目的不同。一个是为了做确证性的临床实验，一个是为了商业化上市，研究者和审评团队在沟通的时候，都会有一些侧重点。尽管两个技术指南要求讨论的项目是挺相似的，但是实际方向它是有差异的。

问题12：药学PNDA的沟通交流在什么时机比较合适？可不可以把要药学PNDA和临床PNDA区分来递交？ 

答：这是一个非常好的问题，没有明确的说哪个时间点是最好的。我觉得可以把药学和临床分开去沟通，但药学团队和临床团队之间交流是非常必要的。至于PNDA提出的时间点，可能确实不一定非等到三期结束。申请人内部专家团队要评估自已的临床结果，如觉得有信心，或者是一个很正向的，没有大问题的时候，就可以开始着手来提出药学的PNDA沟通交流。因为药学沟通的几个大问题，在PNDA沟通时已经是最后一道关，当然如果这些大的问题在二进三就解决了是最好的。

问题13：近些年出台了一系列鼓励创新药的政策，包括从串联到并联的工作，中检院、核查中心和CDE都是同步开展工作。在这里我们也遇到一些问题，比如说中检院可以进行前置注册检验，检验完成的时候，这边的审评工作可能还没有到发补阶段。这个时候出具一个比如说单项复核的检验报告，那我们只能等到发补之后一次性的去解决这些问题。这个时候其实还是一个串联，并没有完整意义上同步去进行。我们理解，中检院是对于企业制定的方法进行一个重现或者能否检测出来。质量标准中制定哪些项目，主要还是要从技术角度去进行考虑，那这些方面能否在前端进行考虑规避？然后在审评过程中药学的意见，是否可以一边提出给申请人，申请人可以一边滚动递交，最终在没有让监管官有一个认可的意见回复时，再给到一次性的发补意见，只有这样才能够真正的推动我们审评工作的进程。

答：我想说的是，企业进行前置检验，我们是很欢迎的。但是我不觉得说审评员要滚动的去给申请人提意见，为什么？发补要经过参审，主审，还要经过专业评审委员会，集体决定综合处理意见，然后再给一个正式的知书。如果只是因为给到一些个人的意见，如果不是特别正确的话，会影响企业研发的方向，可能会导致企业的一些研发经费浪费。

第二，我能理解这个问题的潜台词。就是企业对问题的回复，审评人员告诉我行不行，不行的话我再进行修改，我觉得这是不现实的。每个审评员身上都有比较多的任务，有NDA，IND，还有一致性评价，要看具体资料，还有沟通交流的任务。所以我想只有在看全完整资料后，才能给到审评意见。

中检院的注册检验，是给到什么做什么，看方法是否可行，方法的描述是否够详细。审评员是从技术审评角度看标准的问题，看有没有办法去分开或者控制该有的杂质，杂质限度适不适合你采用的这个定量的方法，外标或者内标，或者校正因子是不是有问题，这些都要给到依据。审评员要扎扎实实地看完这些资料，才能给到准确的结论。

问题14：如何在沟通交流会当中提出有效问题？基于整个创新药也就是在最近5年中开发发展，很多企业只有一到二个品种在研，经验有限，我们也发现沟通交流会当中问的问题不太清楚，该问的问题没有问。当后面开展研究的时候，才发现只问了自己关注的问题，然后等到下一个阶段的时候，又发现还有其他的问题没有问。这种沟通交流会的机制本身也是最近几年才开始推广的。不知道到CDE会不会有这样一种措施，比如说指导企业如何去提问，还有就是发布一些，比如说二进三或者是PNDA/PIND的一个问题清单。

答：如何有效的沟通交流，其实问题清单就是我们的指导原则，只是没有具体进行区分。考虑国内创新药起步时间不长，经验有限，我们就刻意的把它按不同阶段做了三个指导原则。我觉得如果能做到有效沟通，一个方面是审评的力量有限，企业需要按照自已的资源进行分配，好比做一个调研，派一个刚刚入职的毕业生去做，还是让一位有经验的人员去，结果是不同的。说实话，在很短的时间里，审评员要能抓准问题，而且要给到一个合理的建议，这是对我们的要求。反过来说，申请人是不是也要培养自己的能力。新药的主人是申请人，你肯定是对自已的药最清楚的，而不是CDE， 如果连你也不清楚这其中的问题，好像这个不太好的。所以申请人要整合团队各方面的力量，对照我们的技术要求，去梳理一下沟通交流会中需要交流的问题，我想一场有效沟通会是双方共同努力的结果。

撰稿人 | 曾文亮 文亮频道

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发