原料药工艺相关问题
问题1:想问一个关于起始物料的问题,这个药是一个化学药,正在做I期临床,它的起始物料是一个全合成的多肽。考虑到这个生产成本,想在三期临床前把起始物料改成发酵工艺。按照ICH Q11的指南及杂质研究的原则,我们还需要考虑哪些问题?
答:如果是全合成改为基因工程的工艺,那可能就是要归入生物制品管理。因为我们知道,像基因工程做的药物,改成合成的药物,这是两类药物,可能要报不同的审评部门。
现在很多的肽还是化学部在管,因为是化学合成得到。您要这么改的话,可能就属于生物制品部管理。因为工艺是完全不一样的。因为工艺的不同,其实导致这个杂质谱完全不一样。所以公司要从整体去讨论决策一下。
问题补充:老师,刚刚可能没说清楚,我说的是起始物料,起始物料准备在三期由全合成改变发酵工艺。
答:对于起始物料是全合成工艺,通常会要求它前面的合成步骤也纳入到GMP步骤的管理。我们认为如果前面步骤不纳入监管是有风险的。除非这个起始物料的肽是一个已经上市的原料药的肽,可以作为起始原料。其他情况下,我们会要求步骤前移,就是从保护氨基酸开始,把这个肽的全合成步骤纳入工艺中。
如果这个阶段要变更起始物料工艺的话,那么发酵也要纳入这一段的工艺。因为发酵和全合成的杂质谱是不一样的。所以它的研究要做清楚,才能往下走。同时因为杂质谱的变化比较大,建议在三期开始前完成这个变更。
问题2: 三期临床期间后,原料药晶型发生重大变更。研究者应该开展哪些工作,能否通过对比实验来桥接三期临床的结果?
答:首先我不建议在这个阶段有这么大的变更,这个是我们最不希望看到的事情。最近半年,已经有两个案例,两个都是提交NDA。当时我们在批临床批件,就发现做加速一个月就往下掉。我们担心是不是有晶型的变化,就已经在担心这个事情。
另一个案例是化合物晶型是一个混晶,在临床试验过程中,随着稳定性进展,混晶这个比例有变化,我觉得这个问题反映的是临床实验的早期,或者在临床实验的过程中,没有对原料药的晶型做一个比较好的研究,至少要选择一个稳定的晶型。用这个稳定的晶型去做制剂,同时考察这个稳定性研究中有没有转变。这是一个正常的规律,应该这么去做。因为个过程没有很好的研究,最后发现晶型有很大变化的时候,这个时候工作会非常多,因为晶型会影响到原料药的稳定性,晶型可能跟原料药杂质水平有关,晶型会直接的影响到制剂生物利用度。所以它不只是一个简单的变更,这个问题牵涉的事非常多。如果到了这个阶段,出现这个问题,可能会让审评团队非常头痛。这还不是一个简单的做BE的事情,它会影响方方面面,所以我们最不希望看到这个问题,所以这也是为什么我们在那个二进三沟通的时候,我们特别把原料药晶型写到二进三沟通指南中,要特别注意这个问题。
补充一个反例,就是我们碰到一个这样的产品,它在2进3的时候,发生了晶型的转变。发现最初选的晶型不稳定,在后面会持续的生成另外一种晶型。然后这个生成过程中,同时通过前期非临床研究发现,转变后的晶型暴露量比之前的晶型要低。这个时候还怎么采用商业化去重现,以及持续的重现关键临床疗效。即便想做这两个晶型之间的生物等效性,怎么可能做到呢。
所以在进入三期之前,一些非常核心关键问题,要尽早解决,比如原料药的盐型,原料药的晶型,制剂的基本原理。如果解决不好,到后面发现质量问题,一定要改的时候,他的暴露量必然会发生变化。这个时候你早期进行的临床实验,这个数据支持3期的开展。到时候更多的情况下,企业不得不改时,早期的临床数据就白做了。所以我们建议尽量避免混晶,如果说不得不混晶,比如要证明10比90和90比10的情况下,是生物等效,那么将来质控就可以控制在这个范围里。这些工作都是要做的,这里面的风险依然是有的,需要申请人注意。
问题3:一类新药用的API,能否起始物料到中间体A这一段在一家厂商中生产,中间体A到API在另外一家生产。如果上面两家生产都可以,那么中间体A和API在NDA前是否都需要完成原辅包登记平台的登记,是否可以与制剂一并申报?
答:这个问题核心就是一个原料药分段生产的问题。大家看《药品管理法实施条例的征求意见稿》,是可以鼓励。我们也确实看到一些创新药确实有这些诉求。目前我们的处理办法,如果碰到这类情况,省局可能因为分段生产,按照《药品生产监督管理办法》,就是从起始物料到A,以及A到原料药,两个厂都是要有要生产许可证。只不过一个拿的是原料药的生产许可证,一个拿的是原料药中间体的许可证。这也要看所在省局的监管怎么考虑。
因为有部分省局可能基于风险,可能会有一些问题的时候如果碰到了,可能会跟国家局去沟通请示。单从审评来说,我们是接受这种分段生产。但是从实际申报的一些证明性文件方面,可能要跟所在省局去协调。登记或者申报的时候,是按一个原料药来报,不是分成两段来报。
问题4: 我们有个一类眼科创新药,关于分段生产和起始物料的指认。该品种起始物料来源于羊毛脂。第一次申报IND时,起始物料的描述是经过分离,纯化,然后精制得到。现在根据ICHQ11,起始物料会前延到羊毛脂,我们查到在原辅料的登记平台上有一个辅料药用级别A状态的羊毛脂。我们以它为工艺起点,经过皂化提取,得到羊毛甾醇粗品。这个粗品后面的纯化会在我们企业车间可以顺利生产。但这个羊毛脂的处理涉及到很多环保方面,会有大量的水洗。所以我们计划把羊毛脂至羊毛甾醇粗品这一步放到另外一个企业,也是一个GMP车间去生产。这些计划是基于我们企业自已的一个注册判断,同时也结合老师提到的分段生产,想问问是否可行?这个羊毛脂,它是动物种属,我们跟辅料厂家有沟通,他们采购的工业级羊毛脂是进口所得的,有这个海关的进口证明,还有动物检疫的证明,但是厂家也没办法去追溯这个辅料的动物种属。鉴于我们的工艺,会分离纯化得到单体,后续会结合质量控制和病毒检测,我们也会做相应的研究。动物种属溯源的工作,是不是仅提供这些证明文件就可以?
答:涉及到生产,两个产地都能做到GMP,这个是最好的。但是我觉得如果涉及到一些像胆酸的一些口服固体制剂,涉及到猪来源,还有病毒致敏,我们肯定是需要一些研究。像羊毛脂到羊毛甾醇。羊毛脂中的成分特别多,到这个成分相对单一的过程里面,我们其实不仅是控制一个羊毛甾醇的含量,比如到99%,杂质是多少就可以了。这个生产过程中为什么要在GMP条件下要求,就是要把保证这个生产条件是在确定的纯化步骤中,能够有效的去除每一步中的杂质,一步步它的纯度越来越高,这个需要通过研究来证明,每一步纯化去除了什么杂质,每一步的中控过程是什么?这是要一步步研究下来的,而不是说只给我们一个报告书,说最后纯度可以99%就可以了,这个是不行的。所以现在审评更多的是关注这个过程纯化,逐步的研究和最后的控制,而不是只关注最后一步检验报告。然后,即使是进口的原料,将来如果我们需要追溯动物种属,这个很大概率是需要的,包括病毒的灭活。
问题5:一类新药是个氘代化合物,苯环上有四个位置的氘代,这个化合物的完全氘代非常困难,对于这种情况,是不是可以像抗生素或者是顺反异构体,它的氘代原理就是说通过氘代来延长药物半衰期,从而改善体内的有效期。化合物的氘代率需要控制到什么程度比较合适?
答:关于氘代化合物,这个氘代的最终来源是什么?
补充:是氘代水。
答:那氘代位置是在什么地方?
补充:这个化合物有4个氘代,我们认为第一和第二的氘代是非常完全的,第三和第四的氘代不完全,可能有一些不完全氘代的残留。
答:氘代率,如果不存在一些氘代不完全的情况,必须得通过一个相关研究证明这个氘代不完全的位置在哪,然后氘代率如果是下降的,下降到什么程度。通常来说,如果是使用氘代水进行氘代,氘代率是可以达到比较高水平的。当然,氘代物化合物和非氘代化合物相比,非氘代的产品也是一个上市产品,安全性方面的担忧倒不是特别大。但从这个氘代产品普遍质量控制来看,氘代率还是要达到一个行业的平均水平,通常根据我们经验,99%以上。这个数字不是说作为制定限度的依据,是要根据你的工艺实际水平,尽可能提高这个氘代率。
另外老师补充:现在氘代药物越来越多,第一、氘代率不能太低;第二、氘代步骤,尽量要在GMP步骤中进行控制的,委托外边去做氘代,可能不是特别可靠。第三、就是关键,这个氘代化合物的杂质,我们要在标准中进行控制。第四、刚刚提到的氘代的位置还不确认,就没有办法回答了。因为大家知道化学一类药的结构都是明确的。氘代药物是按新药来批的,虽然是和那个已经上市的新药结构一样,但是因为有氘代所以就是一个新药。而且我们看到就是因为这一个改变,不管是半衰期或者是分布就会有比较大的变化。所以从这个角度来讲,氘代的位置是要明确的,不能说不能确定哪个位置被氘代。那这个药物在做临床药理和临床试验中,结果是会不同的。这个是不对的,氘代位置必须确认。
企业补充:我刚才没表达的清楚,化合物的苯环上,氘代的4个位置是很清楚的。现在想问的是如果氘代率做不到99%的情况下,但是我们有充分的研究,也有用LCMS和核磁分别对结构进行确认研究,假如第一氘代位置,通过工艺控制,可以做到残留1%,第二氘代位置做到2%的残留,第三和第四的氘代位置可以做到5%的残留。我们能把它控制在一定范围,质量控制好,安全性也没有问题。
答:刚刚说的比较明确,对于一类创新药,首先是结构和疗效,技术上的要求非常明确。首先氘水,它的成本大概十万美元一公斤,这是一个非常贵的物料,氘代率是否完全其实是一个成本问题。然后氘代化合物在体内代谢,氘代地方的键能增大,使它更难断裂,这种情况一方面可以延长药物的作用时间,另一方面可以减少键断裂之后生成的一些有毒性的代谢产物。氘代工艺是要看氘代目的,是要氘代一三位还是一二位。第三个位置的氘代可能很困难,最终目的就是达到一个什么样效果。如果每批做出来的氘代地方都不一样,或者氘代率都不一样,那你怎么证明体内的氘代产物的毒性是一样的。还有一个,同位素药物,与非同位素药物,在结构上只是同位素不同,但在液相上是分不开的,怎么能单独控制质量。所以氘代率考量,第一个是起点的控制,然后是一个工艺终点的控制。
问题6:创新药原料药申报,是否需要进行一个单独的登记和通用名核准?我们没有找到相关的一个明确法规规定。所以API申报是否可以和制剂资料一起申报?单独申报和一起申报有什么不同?
问题7:创新药的API分子中含有盐离子,对于盐离子的含量标准是否一定是定在理论值的正负5%以内?因为盐离子的分量量相对于API分子是较小的。含量定在正负5%,有时比较难以达到,是否可以根据多批次的数据,在NDA时定在一个较合理的含量范围?
答:问题6:新的注册管理办法实施以后,原料药也是需要发生产工艺信息表和质量标准,还有标签的附件。不建议原料药中放到制剂资料中一起申报,建议分开申报,同时注意原料药和制剂的前后同步申报。
问题7: 首先对您这个思路稍微修正一下,如果说严的控制出现了一些波动的情况,更可能是化合物本身性质和一些研究的参数不全面,根据我们的经验,如果盐比例波动比较大,很可能是有一些其他方面原因,比如成盐本身,酸和API之间的结合方式,我们遇到过一盐酸盐和二盐酸盐,成盐的比例并不是很固定,这是化合物本身的性质。还有其它的结合方式,并不是一个很强的相互作用力,比如形成共晶。如果遇到了这些,还是需要从研发角度进一步确认和理解API和酸的结合方式,加强成盐相关工艺参数的控制。如果研究确定了相关的参数,可以很好的知道成盐的比例,在保证安全的前提下,盐的含量范围控到到正负10%也是可以。
另外还有一种极端的情形:在原料药中包含了两种形式,即一种是游离碱,一种是成盐的形式,两者的比例可能符合当下的标准,但两者的溶解度差异可能会非常大。这种情况也会影响到后面药品的疗效,这种情况也需要特别关注。我们提倡的是过程控制,而不是测试控制。成盐的步骤是否可以持续稳定的得到这种比例的盐,而不是仅仅靠质量标准中的测试时得到比例盐。
问题8: 关于起始原料的供应商,不同供应商的起始物料合成路线是相同的。我们想在工艺验证时进行多个供应商的工艺验证,这样可以省去在上市后新增起始物料供应商变更,请问是否可以?
问题9: 关于制剂的溶出方法,我们在用浆法,50转时发现有堆积现象,于是提到了转速,研究了60转和75转的速度,当这两个转速都可行的话,我们是选择非常规的60转,还是常规的75转进行后续的溶出方法开发?
答:第8个问题:原料药的起始物料可以选择两个供应商,起始物料的两个供应商进行工艺验证,根据研究的结果,建议进行3+1的工艺验证进行两个供应商的验证。
第9个问题, 根据你的问题我现在很难给到一个明确的回复,制剂的研究较为复杂,不同制剂的溶出方法和区分力会有很大的不同,主要还是要根据研究的知识和经验来判断,这是一个研发策略问题。
沟通交流相关问题
问题10: 最近发布的关于加快创新药上市许可申请工作的规范,对于治疗罕见病创新药,在各阶段发起沟通需求,可以采用1类会议这样的一个形式,但其实指南上是有适用阶段的。请问老师对于这个适用阶段的解读?
答:对于罕见病用药,因为它比较特殊。涉及到批次问题,和批量的大小问题。我们知道一些罕见病用药,包括国外上市的,可能一年生产的批次是有限的。这里面涉及到很多的问题,所以在NDA之前这个沟通是肯定有必要的。然后建议在关键临床前也要进行一次沟通。在那个阶段,可以开始讨论将来的批量大小。因为罕见病药物就是满足未被满足的临床用药,可能说这个患者人群不大,但是它的社会意义是非常大的,所以加速推进这一类药物的研究、注册和上市是有巨大的社会意义,我们会去努力做这事情。
补充问题:在IND前的阶段这类药物是否一定需要交流?
答:IND之前的沟通不是取决于药物是否用于罕见病。我们强调IND前的沟通不是必须的,我们要把有限的资源和精力,放到特别重要的事情。比如有一些特别性质的原料药,或者特别的剂型,出于不确定性,可以提出沟通交流。IND前的沟通不取决于是否用于罕见病。
问题11:二期进三期的沟通交流和PNDA沟通交流有什么显著区别?
答:按照药物研发规律,一般先是PIND沟通,然后是二期进三期的沟通,最后是PNDA沟通。大家注意到,CDE发的PNDA沟通指南和二期进三期沟通指南,是哪个在前,哪个在后。PNDA的沟通交流指南大概在2021。2022年CDE发表的是二进三的沟通交流指南意见,为什么?其实是基于国内新药研发沟通交流的一个现状。
当时我们面临的具体问题就是二期进三期时,申请人不来与CDE沟通,都是到NDA时来沟通,或者NDA都不沟通,直接就来报NDA,上市时这个问题特别突出。当时我们是基于这个需求,先撰写了PNDA的沟通交流指南,然后第二年我们又写了二期进三期沟通指南。第二,大家可能在听二期进三期的沟通指南介绍和PNDA的沟通指南介绍时,可能感觉到两个指南内容很相似,比如都有讲到起始原料,杂质谱研究,溶出度方法,稳定性方案等,但是二期进三期沟通交流指南和PNDA沟通交流指南有什么区分点吗?
还是有的,总结了一下,有大概两个方面的区分点。第一个方面:研究者和审评团队都应该认识到,二进三和NDA的研究阶段是不一样的,沟通交流的目的和研究的目的也不一样,因为二进三是做完了这些研究后,要进入关键确证性临床阶段。这个阶段周期长,患者受试者多,像有些新药可能会做到几百例上千例或者更多,所以对这部分人群风险的控制就要比申报IND阶段要多。二进三沟通的时候,一个方面会更加关注这部分人群多实验周期更长的受试者风险控制。因为只有做完了关键临床,而且从申请人角度认为临床是有效的,安全是可控的,然后风险也就可控。
IND阶段和申报上市阶段是不一样。NDA时审评更关注的针对上市申请,获批上市以后,每一个批次生产出来的质量都要和关键临床批次一致,看提供的这些证据够不够,标准怎么设立合理来保证将来上市以后的质量控制。大家看一下这两个点其实是不一样的,所以沟通交流时,审评团队对于不同阶段的沟通交流考量是不一样的。
第二个方面:二进三时,因为它还处于新药临床研究中,它还没有结束。记得一个国外的排名前十大公司做的一个合成多肽的药物,就是在三期的时候失败了。失败的原因是什么?不良反应非常严重,当时在国内做实验,临床专家反应,大量的病例退出可能有百分之几十吧,不能耐受。这个实验失败,说明新药进入三期也不是百分之百成功,也会失败,比例也挺高。所以一个研究会逐步去完善,二进三药学沟通时,一方面要保证受试者的安全性风险控制。另一方面,很多研究是先做计划,所以我们更多的是给一些建设性和方向性意见,这个时候更多讨论的是一个方案的合理性和方向性,很多具体的工作可能还没有做。到了NDA阶段,因为已经做完了关键临床实验,这个时候我们讨论的就是一些具体的,扎扎实实的重要问题,像关键起始原料的指定,质量标准的方法,标准控制的限度,讨论的是这些针对上市的一些实际问题。在二进三的申请人沟通交流的时候,提交的支持性资料,和到NDA的阶段是不太一样的。
当然国内跟国外情况还是有一些差异。通常国外的创新药研究,有一个通常的规律,就是原料药走在制剂的前面。我们在二进三沟通交流时,原料药的工作基本上都做完了,而国内可能这个规律可能不太适用。通常是原料药和制剂平行在做,所以我们在指定二进三的药学沟通和PNDA沟通的时候,关于起始原料的指定,是不是能够参考国外通行原则,当时会议讨论的时候,行业代表是比较强烈的,表示不太容易,要按照我们国内的研发实际情况出发。总之二进三的沟通和PNDA的沟通都是两个比较重要的沟通,基于研发阶段的不同,主要的研究目的不同。一个是为了做确证性的临床实验,一个是为了商业化上市,研究者和审评团队在沟通的时候,都会有一些侧重点。尽管两个技术指南要求讨论的项目是挺相似的,但是实际方向它是有差异的。
问题12:药学PNDA的沟通交流在什么时机比较合适?可不可以把要药学PNDA和临床PNDA区分来递交?
答:这是一个非常好的问题,没有明确的说哪个时间点是最好的。我觉得可以把药学和临床分开去沟通,但药学团队和临床团队之间交流是非常必要的。至于PNDA提出的时间点,可能确实不一定非等到三期结束。申请人内部专家团队要评估自已的临床结果,如觉得有信心,或者是一个很正向的,没有大问题的时候,就可以开始着手来提出药学的PNDA沟通交流。因为药学沟通的几个大问题,在PNDA沟通时已经是最后一道关,当然如果这些大的问题在二进三就解决了是最好的。
问题13:近些年出台了一系列鼓励创新药的政策,包括从串联到并联的工作,中检院、核查中心和CDE都是同步开展工作。在这里我们也遇到一些问题,比如说中检院可以进行前置注册检验,检验完成的时候,这边的审评工作可能还没有到发补阶段。这个时候出具一个比如说单项复核的检验报告,那我们只能等到发补之后一次性的去解决这些问题。这个时候其实还是一个串联,并没有完整意义上同步去进行。我们理解,中检院是对于企业制定的方法进行一个重现或者能否检测出来。质量标准中制定哪些项目,主要还是要从技术角度去进行考虑,那这些方面能否在前端进行考虑规避?然后在审评过程中药学的意见,是否可以一边提出给申请人,申请人可以一边滚动递交,最终在没有让监管官有一个认可的意见回复时,再给到一次性的发补意见,只有这样才能够真正的推动我们审评工作的进程。
答:我想说的是,企业进行前置检验,我们是很欢迎的。但是我不觉得说审评员要滚动的去给申请人提意见,为什么?发补要经过参审,主审,还要经过专业评审委员会,集体决定综合处理意见,然后再给一个正式的知书。如果只是因为给到一些个人的意见,如果不是特别正确的话,会影响企业研发的方向,可能会导致企业的一些研发经费浪费。
第二,我能理解这个问题的潜台词。就是企业对问题的回复,审评人员告诉我行不行,不行的话我再进行修改,我觉得这是不现实的。每个审评员身上都有比较多的任务,有NDA,IND,还有一致性评价,要看具体资料,还有沟通交流的任务。所以我想只有在看全完整资料后,才能给到审评意见。
中检院的注册检验,是给到什么做什么,看方法是否可行,方法的描述是否够详细。审评员是从技术审评角度看标准的问题,看有没有办法去分开或者控制该有的杂质,杂质限度适不适合你采用的这个定量的方法,外标或者内标,或者校正因子是不是有问题,这些都要给到依据。审评员要扎扎实实地看完这些资料,才能给到准确的结论。
问题14:如何在沟通交流会当中提出有效问题?基于整个创新药也就是在最近5年中开发发展,很多企业只有一到二个品种在研,经验有限,我们也发现沟通交流会当中问的问题不太清楚,该问的问题没有问。当后面开展研究的时候,才发现只问了自己关注的问题,然后等到下一个阶段的时候,又发现还有其他的问题没有问。这种沟通交流会的机制本身也是最近几年才开始推广的。不知道到CDE会不会有这样一种措施,比如说指导企业如何去提问,还有就是发布一些,比如说二进三或者是PNDA/PIND的一个问题清单。
答:如何有效的沟通交流,其实问题清单就是我们的指导原则,只是没有具体进行区分。考虑国内创新药起步时间不长,经验有限,我们就刻意的把它按不同阶段做了三个指导原则。我觉得如果能做到有效沟通,一个方面是审评的力量有限,企业需要按照自已的资源进行分配,好比做一个调研,派一个刚刚入职的毕业生去做,还是让一位有经验的人员去,结果是不同的。说实话,在很短的时间里,审评员要能抓准问题,而且要给到一个合理的建议,这是对我们的要求。反过来说,申请人是不是也要培养自己的能力。新药的主人是申请人,你肯定是对自已的药最清楚的,而不是CDE, 如果连你也不清楚这其中的问题,好像这个不太好的。所以申请人要整合团队各方面的力量,对照我们的技术要求,去梳理一下沟通交流会中需要交流的问题,我想一场有效沟通会是双方共同努力的结果。
撰稿人 | 曾文亮 文亮频道
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
2024-07-16
2024-06-20
2024-06-24
2024-06-27
2024-07-13
2024-06-27
2024-06-12
随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
评论
加载更多