纯化水和注射用水根据水质要求需要设计各自合适的制水、储存及分配系统。在制药用水系统的设计、实施、调试、运维等方面，要树立基于科学知识、基于风险评估的理念。不能简单地理解为仅仅要求是水系统的用水点出水的水质符合药典标准即可，而是要站在 GMP 的高度，厘清做法思路。作为药品生产的一种重要原辅料，纯化水和注射用水从系统设计、材质选择、制备过程、储存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。领悟质量源自设计（QbD ：quality by design）的理念，纯化水和注射用水的水质“不是简单地仅仅依靠最终检验出来的，而是通过良好过程控制生产制造出来的，更是需要精心设计出来的”。根据医药及制药装备行业发展整体情况，吸收风险管控思维，实现制药用水系统的风险可接受的水质安全、水质受控、水质可控。当然，在风险可控的情况下，不能过分不计成本，纯化水和注射用水的制备、储存、分配系统的设计要科学合理，首先要详细了解、认知水质各指标的由来意义等科学知识，掌握水处理制备及储分装备的原理、难点关键，不能过度设计，当然也不能设计考虑不周、导致缺陷设计。要在恰当的地方使用合适的水，如果使用低标准的水，则不符合生产要求，如果使用过高标准的水，则会增加生产成本。纯化水和注射用水均有各自的药典水质标准，GMP 强调的是过程控制，强调的是如何防止超标（OOS：out of specification）和超趋（OOT：out of trend），不同水质要求的水系统制备储分消毒灭菌频率等管控要求虽有类似但不尽相同，特别是微生物限度指标，WFI 相比 PW 来言“严格千倍”，故应根据具体水质监测、确认、验证等情况，区分不同水质要求而采用不同管控举措，没有最好只有最适合，不能把注射用水的控制污染要求生搬硬套到纯化水系统，否则会增大不必要的成本浪费。

细菌生长繁殖需要适宜的温度，过高和过低的温度都不利于细菌生长，根据细菌对温度要求不同，可分为嗜冷菌、中温菌（别名嗜温菌）和嗜热菌，大多数细菌属于中温菌，最低生长温度 10 ~ 20 ℃，最高生长温度 40 ~ 50 ℃，最适生长温度约 25 ~ 40 ℃，大多数人类病原菌最适温度接近体温 37 ℃。真菌的生存温度范围相对较窄，约 10 ~ 40 ℃，真菌最适生长温度约 22 ~ 28 ℃。在合适的温度下，例如30 ~ 55 ℃，微生物将快速繁殖，形成生物膜并引起制药用水系统污染，大多数致病菌在 60 ℃以上就停止生长，大多数嗜热菌在 73 ℃时就停止生长，只有孢子和一些极端嗜热菌在超过 80 ℃环境中才能够存活 ^[3]。通过水中微生物繁殖与水温的关系，冷水越冷，微生物越难滋生，热水越热，微生物也越难滋生。但是事物常有两面性，冷水水温过低易结冰冻坏管罐，热水水温过高，水分子易电离，水中氢氧根离子浓度增大，易与不锈钢管罐内表面铁元素发生反应生成红锈，不仅腐蚀管罐设备，而且红锈会脱落进入水中，产生不溶性污染物，危害水质安全。所以，水温设置要兼顾考虑，在微生物控制、避免红锈、便于用水、降低运维成本等方面寻求统筹平衡。

细菌内毒素是多种革兰氏阴性菌细胞壁外侧的脂多糖物质，脂质 A（Lipid A，又称类脂 A）是内毒素的主要毒性组分，具有水溶和脂溶双重溶解特性，不同革兰氏阴性菌的脂质 A 结构基本相似，细菌内毒素如果进入人体血管会导致发烧、白细胞数量异常、休克等毒性危害。细菌内毒素在分子结构上不同于细菌外毒素（exotoxin），细菌外毒素的分子结构是蛋白质或多肽，热稳定性差，很容易高温失活，但是细菌内毒素不是蛋白质化学结构，且尺寸比细菌小得多，粒径纳米级，非常耐热，在 100 ℃的高温下加热 1 小时也不易被热解破坏，即使常规湿热灭菌（如121 ℃ ×30 min）和除菌级过滤器也不能有效去除，因为具有水溶性和热稳定性，使内毒素在水系统中非常“狡猾”，不易被消灭。考虑到饮用水、纯化水、注射用水中微生物主要菌属通常为革兰氏阴性菌，从某种程度上讲，只有采用釜底抽薪的办法，控制住了水的微生物污染，降低微生物滋生繁殖才能有效降低水系统的内毒素污染风险。

基于对药品生产质量的认识，药典关于微生物限度，纯化水标准为 100 CFU/mL，注射用水标准为10 CFU/100mL，这是使用标准，超过了这个标准，就为时已晚，水不能用，用了会导致药物产品被拒绝放行、重新加工或召回。药品质量在全生产过程应均处于受控状态，同理也要做到纯化水和注射用水水质的受控，为了有效地进行过程控制，低于此使用标准的纠偏限、警戒限应基于水系统实测数据趋势加以确立，以便于趁早识别何时何地水系统可能“波动”失控，即使指标“漂流”超过行动限也能做到未为晚矣，因为此时还没有超过使用标准，可以采取纠正措施在其超过水的使用标准之前补救挽回。

纯化水以饮用水作为原水，经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备而得，不含任何添加剂，站在 GMP 角度，可以理解纯化水制备用的原水也必须要控制微生物污染。美国国家饮用水一级标准（EPA-NPDWR）强制要求了饮用水质的8 个微生物指标，即隐孢子虫、粪大肠菌群、蓝氏贾地虫、异养菌总数、军团菌、总大肠菌群、浊度、肠内病毒 ^[4]。中国生活饮用水（GB 5749—2022）微生物指标为菌落总数 100 CFU/mL，并不应检出总大肠菌群、大肠埃希氏菌。饮用水通常采用受到土壤、空气、动植物等众多复杂因素影响的天然水为水源，经过混凝、沉淀、澄清、过滤、软化、消毒、去离子等物理化学方法制备，考虑到我国幅员辽阔，气候地理特征复杂，各地天然水质多有不同，季节的变化也会导致饮用水质发生较大波动，故在纯化水制备系统处理方法能力设计选型要考虑各地原水水质差异情况，留有适当余量，考虑到全年因素，水系统在首次确认验证时应包含第三阶段确认，持续至少 12 个月证明系统的全年长期稳定性。国内药企用到的纯化水、注射用水通常为自制，重视程度较高，但是对于饮用水，由于一般是通过市政集中供应，药企重视程度相对较低，但是饮用水是制备纯化水的原水，饮用水的水质变化会对纯化水水质产生波动影响，另外，饮用水也可用于药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水、饮片的提取溶剂等，对某些药品生产质量也会产生直接影响，故饮用水的水质同样不容轻视。

水系统在硬件设施设计方面为了降低微生物滋生繁殖污染，应使水系统内的微生物始终尽可能处于不利于其繁殖滋生的环境条件下，尽量避免微生物附着、聚集、滞留、生长，破坏生物膜、细菌内毒素的形成条件。例如，存在于纯化水制备系统的原水中的微生物可能吸附到活性炭过滤器和其他过滤单元操作内表面，附着的细菌会繁殖滋生形成生物膜，水过滤单元有成为微生物繁殖“温床”的污染风险，因此不仅纯化水储分系统要带巴氏消毒功能，纯化水制备系统的预处理（多介质过滤器 / 活性炭过滤器 /软化器等）和终处理装置（RO/EDI 等）的巴氏消毒功能在控制微生物污染风险方面也具有重要意义。

注射用水的微生物负荷和细菌内毒素控制都非常严格，根据内毒素的不挥发属性，通常使用纯化水经过蒸馏法制备获得。为了有效去除蒸馏法制得注射用水中的内毒素，要注意防止液滴夹带，蒸发时彻底地进行汽液分离。虽然制备注射用水的蒸馏法综合能耗较高，不利于节能减排，美国药典规定 WFI 的最终处理方法可以采用等效或优于蒸馏法的其他方法，不排除以后科技进步产生更合适的 WFI 制水方法选择，但是目前利用纯化水为原水通过蒸馏法制备注射用水仍最为常见。注射用水储分系统通常采用 70 ℃以上保温热水循环（hot loop），是为了能够长期不间断、持续主动式巴氏消毒，再辅以周期性的过热水或纯蒸汽灭菌（如 121 ℃ ×30 min），最大限度地降低微生物繁殖风险，确保注射用水系统微生物及内毒素污染风险的绝对可控。

水系统如果采用简单的间歇化批次制水储分模式，新生产出的合格水与旧水没有混合，只要验证在适当储存条件下的水质“保质期”即可。有别于简单的间歇化批量生产制水模式，对于 PW/WFI 水系统常采用连续化制水储存分配模式，考虑到新水和旧水发生混合，储分系统设计通常主要有八点注意 ：

（1）循环系统设计易于“全排尽”，在水无动力不流动时，能依靠自身重力排净残留水，全系统均能最低点自排净无残水，如罐底倾斜、管路有坡度、管件带倾角、内壁光滑无凹凸、焊缝无台阶坑洼等，防止残水滞留滋生污染 ；特别是水平安装的隔膜阀，由于隔膜阀体内部中央设计为上凸结构，安装时要注意倾斜，否则阀体内部形成水堰阻挡，滞留残水不易排净。

（2）循环系统设计易于“全覆盖”，在水有动力流动时，能够让水流覆盖到整个内壁，利用流动水进行内壁清洁和消毒灭菌。整个循环管路管件内部水流流速确保高雷诺数（如 Re 大于 10 000），管内水流完全湍流无层流，防止管壁形成生物膜，尽可能防止水不流动，避免盲管死区死角（dead legs），管路内水呈完全湍流状态不仅使管内所有区域水流动起来，减少污染物滞留，有效冲刷掉管壁等处可能出现的污染物，而且使各处水能有效相互混合，保持水温均匀性，降低消毒灭菌时冷点风险。特别注意防止某些内部上侧形成的残气区，会形成水流不到的内壁区域，例如向上开支管的堵板闷头，垂直出口的循环泵内腔顶侧易残气产生气蚀。

（3）水系统有主动、被动式消毒功能（巴氏消毒、过热水 / 纯蒸汽灭菌、紫外线、臭氧、化剂消毒等）。

（4）防倒灌污染，全系统维持适当正压防止负压、防止虹吸倒灌、防止外接污染物侵入，通气口 0.2 μm除菌级疏水性呼吸器完整性，外界空气只有经过除菌气体过滤器有效过滤才允许通气吸入，排污水处空气阻断（air break）防止倒吸污水。

（5）PW/WFI 储水罐喷淋球自清洗，罐体内表面清洗全覆盖，液位控制注意不要超过喷淋球，呼吸器注意防潮（呼吸器在干燥情况下既可有效防止其内表面微生物繁殖滋生污染，又可保证通气顺畅减少通气阻力）。

（6）制水机、泵、储罐等水量匹配，储罐进出水量设计适当的换罐率或周转率（既要考虑新制备水稀释旧水的置换速度，防止旧水储存时间过长影响水质，又要考虑循环泵流量选型对储罐水的置换速度，防止罐内局部区域水流动性不足滋生污染）。

（7）管罐及焊材等材质内表面应无毒、无浸出、无吸附，不吸附水滴杂质、不脱落渗出异物、易清洗、耐腐蚀、耐消毒、耐高温的卫生型材质，尽量自动焊减少手焊，注意不要选用铸造不锈钢隔膜阀，不锈钢材料宜选择锻造奥氏体 316L 品质，表面粗糙度和抛光合适，80 ℃以上高温水系统材料选择要考虑防止不锈钢腐蚀产生红锈污染。

（8）循环系统结构设计简洁，不宜过分庞大化、复杂化。为了便于流速（雷诺数）控制，宜采用“纯串联”的单管循环，尽可能防止并联，单个循环管路不宜过长（宜不超过 400 m），主管管径不宜过粗（宜不超过 DN 65）。大循环系统可以带子循环系统（subloop），但是子循环系统宜少不宜多，子循环系统不宜再带“孙”循环系统，循环分配系统结构不宜过分庞杂，不宜滥用子循环。否则表面看似“精彩绝伦”，背后却是“无尽折磨”，徒然增大整个系统水质污染管控难度，不利于水系统的长期稳定可靠运行。

图 3 图 1 的局部放大图（2）

  图 4 图 1 的局部放大图（3）

图 5 图 1 的局部放大图（4）

图 6 图 1 的局部放大图（5）

图 7 图 1 的局部放大图（6）

图 8 图 1 的局部放大图（7）

水处理设施及分配系统的设计、建造、安装、调试、确认和维护，应防止微生物污染确保水质，最大限度减低微粒、微生物污染滋生和内毒素（热原）风险 ^[6]。说着容易做着却要考虑很多方面，首先要全面掌握水系统工艺知识、法规要求及洁净管罐选材、制作、焊接、抛光、钝化、安装等工程施工技术实践。在整个水系统的设计、建造、使用和监测等过程中，应主动去思考微生物、内毒素、颗粒物等污染风险的来源可能是哪里，如何合理地控制污染来源，在哪里监测最具代表性等。例如为什么说微孔过滤多适用在制水系统，在循环分配系统却不适用，如果在纯化水（注射用水）储分系统的循环管路上加装除菌级过滤器，看似除菌过滤掉了循环管路内流过的水内的微生物，而且能够实现连续循环过滤，过滤效果貌似非常好，实则因为是循环管路难以反冲洗，微生物截留在过滤器表面反而更易积累滋生，产生生物膜，释放内毒素，而内毒素又能够透过除菌过滤器污染整个循环系统。所以说，PW（WFI）循环系统上装了除菌过滤器污染风险非但没有降低，反而加剧了微生物和内毒素污染风险，这也是现在几乎很少在 PW和 WFI 循环管路上加装除菌级过滤器的原因。

水和空气对药品生产质量均非常重要，制药用水系统防污染与洁净室空气防污染有异曲同工之处，药厂洁净室（洁净区）需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制，其建筑结构、装备及使用应能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留，目前我国 GMP的空气洁净度等级标准已经与国际接轨。同理，制药用水直接影响药品的安全及质量，国内外都非常重视制药用水的质量控制和监管，伴随中国医药行业发展和药品监管的国际化进程，我国制药用水标准体系宜根据具体国情进一步优化完善制药用水分类及水质检测指标，更好地符合制药用水科学监管的发展规律，从而更加有效地保障药品质量。