FDA警告信：这家CMO的无菌工艺和环境监测存在严重缺陷

2024-03-04

FDA于2023年8月7日至15日对约旦安曼药企Amman Pharmaceutical Industries进行了检查，并发出了483表格。该公司在2023年9月6日对483表格进行了回复，但FDA认为该公司的回复不充分，因此于2024年2月14日发出了警告信，并于2月24日在网站上公布了警告信内容。

警告信主要包括4条缺陷，内容非常多，由于篇幅原因，分2期发送，并只列出中文翻译：

你们公司未能在专门规定的足够大小的区域内进行操作，并没有单独的或规定的区域或其他必要的控制系统来防止无菌加工区域的污染或混淆(21 CFR 211.42(c)(10))。

1.1 设施和设备设计不足

你们公司是无菌非处方药(OTC)和顺势疗法XX药品的合同制造商。你们将无菌工艺线描述为“灌装线被XX包围，被XX包围”。你们的生产线，按照设计，在设备安装和整个日常生产过程中需要人工密集操作，并且没有提供可接受的ISO 5区域保护。例如，我们观察到的基本设计缺陷包括但不限于:

批次生产过程中进行过度和高风险的人工干预。在你们无菌生产线上实施的干预措施的数量和性质包含对产品无菌的不可接受的风险。例如，2023年7月在XX上生产的一批产品需要数百次人工干预。
多条灌装线上的产品接触设备暴露在保护不良和不可接受的条件下。以下为一些例子:

干预措施包括XX在XX附近保持XX暴露产品约3分钟的时间段。
XX料斗缺乏足够的遮盖，并且基本上暴露在周围环境中。
XX上的XX料斗从ISO 5 (A级)延伸到ISO 7 (b级)环境中，并与较低级别环境中弯曲的XX接触。

无菌连接过多，包括无菌技术的违规，并且在不可接受的空气级别下进行。

例如，当在XX生产线上对无菌管路进行无菌装配连接时，这种设计不良的连接涉及到无菌管路进入ISO 7环境并在操作期间接触非无菌表面的操作。此外，多个小管件经过无菌连续连接以到达灌装设备，这些连续的中间连接每个都有严重的污染危险。你们公司说只有一小段管材可以消毒，因为你们的XX尺寸不适合较长管材的消毒。

设备的设计表面不够光滑，不便于清洁和消毒。例如，我们观察到XX上有一个暴露螺纹和铰链的料斗夹具。
产品直接接触设备的组装不是无菌的。例如，在设置XX生产线期间，两名人员将XX料斗暴露在ISO 7环境中。此外，当将无菌料斗转移到无菌生产线时，操作人员将脚伸进ISO 5区域。

你们的无菌灌装设备设计、预期用途的适用性、洁净室布局、HEPA过滤覆盖、ISO 5区域的保护以及灌装操作期间人员干预的数量和复杂性都存在缺陷。你们操作中的基本设计缺陷和人工密集干预损害了你们维持无菌条件的能力。

1.2 对无菌过程的监控不足

你们公司也未能确保对用于生产无菌XX药品的洁净区域进行充分的环境监测。例如,

环境监测频次不足。你们没有对XX上的ISO 5关键灌装区域进行空气监测。此外，ISO 5表面菌监测只进行了XX。你们的生产线在XX生产中。
人员监控频次不足。未对批次进行人员监控或监控不充分。观察到这些人员在无菌生产线上执行关键的ISO 5干预措施。此外，当进行人员监测时，你们公司将培养基暴露于XX的时间延长了，对活菌回收的可能性产生了负面影响。
在你们无菌生产区域的环境监测中分离的微生物没有进行常规鉴定。在环境监测程序中缺乏识别和取样，对你们洁净室的微生物群没有提供足够有意义的数据。

1.3 单向气流

关键区域气流的确认不足以评估无菌工艺线的适用性。气流研究仅在静态条件下进行。没有对动态条件下的气流进行评估以确定单向性。

你们向我们的检查组指出，在过去的2年里，你们公司在环境监测、人员监测、XX系统监测、无菌检测、中控生物负荷、培养基模拟罐装、生物指示剂、原材料检测或非无菌成品检测方面没有发生过任何警戒、行动、超出容忍范围或超出限度的情况。

然而，在我们的检查过程中，我们观察到发生了50多个微生物偏差(包括ISO 5和ISO 7区域的超限回收)。

由于存在严重的数据可靠性漏洞，导致你们公司检测结果的总体可靠性受到质疑，因此不能认为实验室数据显示没有微生物回收是有效的。

在你们的回复中，你们指出你们将对“无菌保证指标”进行回顾性评估，包括环境监测、人员监控、培养基模拟灌装结果和无菌检测以及适用的产品影响评估。你们的回复是不充分的，因为回顾性审查没有克服基本的设计缺陷或缺乏数据测量来评估日常无菌保证。你们的回复没有考虑到持续的环境控制缺陷(例如，工艺生产线设计不佳、数据可靠性缺乏和环境监测不足)导致从根本上缺乏有意义的回顾性数据来支持日常无菌保证。

环境分离微生物鉴定数据为污染途径的调查提供了必要的信息，例如在调查不利的环境控制趋势、培养基模拟灌装污染或产品无菌检测失败时。环境监测应包括对微生物的常规鉴定，包括从ISO 5环境、其周围的洁净室和人员中回收的任何分离物，达到种(或适当时，属)的水平。

虽然你们公司的回复包括对回顾性无菌检测的评估，但也应该指出，无菌检测虽然是声称无菌的无菌加工产品的关键质量控制，但不能仅仅依赖于作为放行药品批次的理由，因为该检测只是旨在保护消费者免受已分销的不安全批次的一系列设计规定和控制中的最后一个。任何阳性的无菌检查结果都是严重的CGMP问题，需要及时和全面的调查。

一个警惕的持续的环境监测程序和有支持力实验室，对于及时检测和响应你们生产环境中潜在的产品污染危害是必不可少的。无菌生产设施中环境控制的丧失最终会对患者造成严重危害。

在回复本函时，请提供:

对你们无菌工艺、设备和设施的所有污染危害进行全面、独立的风险评估，包括但不限于:

所有与ISO 5区域的人员互动
设备的放置和适用性，包括每个人机交互的人体工程学
ISO 5区域及周边房间的空气质量，包括但不限于风量、气流和微生物/颗粒水平
减少或消除无菌操作和连接(例如，用XX系统代替XX无菌连接)
设施布局
所有用于支持和实施无菌操作的房间的人员流动和物资流动
楼宇管理系统

针对污染危害风险评估结果的详细补救计划和时间表。描述你们工厂无菌工艺操作设计和控制方面具体的、切实的改进，并解释这些CAPA将如何有效地纠正你们有缺陷的无菌生产操作。包括对你们无菌生产线和洁净室设计的全面变更。还要描述你们对广泛补救操作的确认和验证计划。
你们的CAPA计划对设施和设备实施日常、运营管理监督。该计划至少应包括:

改善生产管理监督，确保及时发现设备、设施和工艺性能问题，并保持持续的控制状态。
及时升级以确保设备和设施的合适和高性能。
遵守适当的预防性维修计划。
有效执行维修工作。
分配适当的资源、人员和能力。
有适当资质的生产主管和经理。
不断改进管理审评制度。
质量保证监督你们运营部门用于实现这些目标的系统的有效性，以及它们在支持整体质量体系以确保药品质量方面的适用性。

对你们的环境监测程序进行独立评估，包括但不限于建立适当的限度、采样频率、调查偏差和趋势分析。确保全面的CAPA计划的实施。

你们公司未能建立和遵循适当的书面程序，旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，包括所有无菌和灭菌工艺的验证(21 CFR 211.113(b))。

2.1 工艺模拟不足

你们公司未能建立足够的书面程序来防止你们工厂的微生物污染风险，并未能确保这些程序得到遵守。例如，你们公司在没有首先进行工艺模拟(例如，培养基模拟灌装或充分记录所需操作人员干预措施的情况下，将声称无菌的产品长期销往美国。

2.2 无菌技术和洁净室行为不佳

调查人员观察到操作人员在XX和你们XX的灌装操作中反复表现出不良的无菌操作。这些操作包括但不限于以下违反无菌技术和洁净室行为的行为:

用前臂直接接触和移动生产线上的无菌设备。
未按要求佩戴护目镜，在无菌区暴露面部皮肤。
在无菌生产线设备下面用手和膝盖爬行。
触摸他们裸露的眼睛区域和个人手机设备。
暴露面部皮肤和在开放的产品容器上直接接触会接触产品的软管。
不经常对戴手套的手进行消毒。

2.3 接触无菌产品成分的所有设备的灭菌

你们公司未能对直接接触你们无菌产品XX成分的多件设备(例如料斗、轨道)进行灭菌，包括内包材和瓶盖。在无菌产品的所有元素的加工过程中使用无菌设备是必不可少的。仅对此类设备进行清洁和消毒(例如XX是不合适的，因为它不等同于使用XX(或等效的灭菌方法，例如XX对设备进行灭菌。灭菌循环的验证基于由严格的物理和生物测量组成的无菌保证评估。

此外，只有无菌设备才能用于无菌生产线操作和灭菌物料的处理，这一点至关重要。在使用之间，无菌仪器在ISO 5条件下保持，并以防止污染的方式持续维护。在无菌生产过程中，以你们员工的方式接触无菌XX是不可接受的。

你们的回复包括批记录文件和无菌处理操作人员资质认证程序的变更，以及适用的培训。然而，你们的回复没有承认设计缺陷(例如，影响操作人员行为的设备人体工程学缺陷)、对人工操作的过度需求、屏障保护不足以提供与周围区域的充分隔离，以及其他基本问题。请参阅FDA的指导文件《无菌工艺生产的无菌药品-现行良好生产规范》，以帮助您在使用无菌工艺生产无菌药品时满足CGMP要求，网址为https://www.fda.gov/media/71026/download。

还应指出，验证和确认是确定生产系统设计的可接受性和建立控制状态的基础的一部分。值得注意的是，你们公司在进行无菌工艺培养基模拟灌装和动态烟雾研究之前将XX产品运往美国。你们缺乏确认和验证研究造成了不可接受的危害，因为这些研究在公司确定操作是否适合允许为消费者生产和销售药品之前是至关重要的。

在回复本函时，请提供:

确保生产过程中适当的无菌操作和洁净室行为的计划。包括步骤，以更好地确保日常和有效的监督监督所有生产批次。同时，描述无菌工艺和其他操作过程中质量保证监督(如审核)的频率。
全面的风险评估，评估不良的无菌技术和洁净室行为，例如在检查期间观察到的，如何影响你们药品的质量和无菌性。
在你们的操作中，XX无菌工艺操作产品接触部分(即任何与药品配方、容器、封盖接触的设备)和任何其他关键表面的XX灭菌频率。另外，请提供你们的CAPA计划，以解决任何此类设备在给定的批操作中消毒频率低于每日的问题。

点击“此处”可以查看FDA警告信原文。

撰稿人 | Pharma之路

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发