10家NK细胞疗法Biotech：一场范式转变的较量
尽管CAR-T疗法仍被视为癌症治疗领域的一项重大突破，但CAR-NK疗法似乎将与这些免疫疗法一较高下。
NK细胞是人体固有免疫的重要组成部分，也是抵御病毒感染和肿瘤细胞的第一道防线。CAR-NK疗法旨在克服CAR-T疗法的局限性。
例如，接受CAR-T疗法的患者有时会出现细胞因子释放综合征（CRS）等副作用，这发生于免疫系统因CAR-T细胞的存在而过度运转时。如果不及时治疗，CRS会引发细胞因子风暴，导致器官衰竭甚至死亡。
既往研究提示，包括CAR-NK在内的NK细胞疗法，出现CRS和神经毒性以及移植物抗宿主病
（GvHD）
的风险较低。科学家还发现，NK细胞能更有效地杀死癌细胞，而且与T细胞不同，NK细胞的目标细胞死亡不受肿瘤抗原的影响。
关于NK细胞治疗方案的临床试验数量不断走高。尤其自2016年起，NK细胞临床试验项目大幅度增加，平均每年达到47项。赛诺菲、默沙东、BMS、艾伯维等巨头，正通过各种方式参与其中。公开数据显示，2022年NK细胞疗法的全球市场约为3.48亿美元并，预测以16.2%的CAGR在2028年突破10亿美元。
但也要看到，该细分赛道整体尚处于早期临床阶段。而与CAR-T疗法类似，跟最大化CAR-NK在实体瘤中的作用，也是肿瘤学领域的挑战。
去年发布的一篇论文指出，将CAR-NK疗法带向更广阔的实体瘤治疗，有赖于最佳的CAR结构设计，以及对NK细胞的内在抑制和激活途径进行基因改造。研究表明，抑制性TME对CAR-NK在实体瘤中的有效应用构成了重大障碍。
这注定是一个不太好啃的市场，并且已经出现受挫的公司了。今年1月底，Catamaran Bio首席执行官Alvin Shih证实，这家Biotech计划停止运营，为其手头的CAR-NK资产寻找接盘者。Catamaran成立于2020年，但由于外部环境的恶化，该公司不得不提前结束其航程。
尽管如此，还有不少场内选手在探索。下文关注10家开发CAR-NK疗法的Biotech，它们有的已经凭借初步数据收到巨头的追捧，有的则选择自身免疫性疾病等领域展开探索。
去年，FDA批准了AlloNK（也被称为AB-101）的新药研究许可（IND），用于治疗狼疮肾炎。这款NK细胞疗法由美国公司Artiva开发，成为同类产品中首个进入自身免疫性疾病临床试验的药物。
作为一种异体、非基因修饰的NK细胞疗法，AlloNK旨在增强单克隆抗体的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。这样，该药物就能杀死产生自身抗体的B细胞。
AlloNK还在针对癌细胞进行评估。Artiva的肿瘤管线涉及CD30阳性淋巴瘤和B细胞恶性肿瘤，目前分别处于II期和I期试验阶段。
根据在2023年ASCO年会上公布的I期剂量递增疗效数据，AlloNK在与单克隆抗体利妥昔单抗联用后，7名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的ORR达到了57.1%。
Artiva认为，鉴于AlloNK可以通过冷冻保存，这种现货疗法有望在社区环境中实现治疗，不会出现与已批准的自体CAR-T疗法相关的继发性恶性肿瘤类别警告。
今年2月，AlloNK治疗狼疮性肾炎获得FDA快速通道指定。官网显示，除了进入I期临床的狼疮肾炎研究，AlloNK在自身免疫性疾病领域还探索其他适应症。
在“2023年生物技术突破奖”评选中，AlloNK获得了“年度免疫学创新奖”。
美国公司Dragonfly致力于将其NK细胞疗法推向市场，目前正在开发基于其专有平台TriNKETs的多种候选药物。
TriNKETs可激活NK细胞和CD8 T细胞，从而调动先天性免疫系统和适应性免疫系统，并将细胞毒性细胞重新导向靶向癌细胞。该平台衍生的药物可与化疗和放疗等其他治疗方法结合使用。在该平台的帮助下，Dragonfly的DF1001正在进行治疗实体瘤的I/II期试验。
去年，Dragonfly公布了DF1001的I期剂量爬坡试验结果。该研究对HER2阳性的晚期实体瘤患者进行了候选药物测试，发现67%的患者配对活检显示出药效学反应，DF1001已完成安全性评估。
Dragonfly似乎也很受MNC的欢迎。目前，它已与艾伯维、吉利德、默沙东和BMS合作，将其他NK细胞疗法推向临床，不仅用于肿瘤，还用于治疗神经系统疾病。
总部位于美国的Fate，其产品管线中有四种候选药物是针对癌细胞设计的。
候选药物FT576是一种现成的CAR-NK免疫疗法，由克隆主iPSC系开发而成。它利用Fate专有CAR靶向B细胞成熟抗原（BCMA）蛋白，并含有改良的不可裂解CD16Fc受体以提高ADCC，以及IL-15受体融合以增强NK细胞活性。
除此之外，Fate还有三个CAR候选疗法，分别是治疗复发和难治性B细胞淋巴瘤的FT522、治疗白血病的FT819和针对HER2阳性实体瘤的FT825，它们都是基于公司的iPSC平台。
这种多能细胞平台可以对iPSC细胞进行基因工程改造和扩增，从而创造出现成的细胞治疗药物。目前，FT825正处于临床前阶段，正与日本的小野制药合作开发。
此前的2020年4月，Fate还和杨森达成超30亿美元的协议，但到2023年1月，该协议被终止。
荷兰公司Glycostem Therapeutics专注于NK细胞疗法，并基于其两种平台技术开发了候选药物。
第一个候选产品是oNKord，旨在治疗实体瘤以及急性髓性白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）等血癌。oNKord由未经修饰的NK细胞组成，已获得EMA和FDA的AML孤儿药指定。
在与荷兰Radboud医疗中心的临床合作中，10名受试老年AML患者第一年的生存率数据显示为80%，而没有干预的人群数据显示为35%。
去年，inaleucel作为oNKord的国际非专有名称（INN）被列入WHO推荐名单。这使得Glycostem可以在标签、药品法规和出版物中使用inaleucel一词。
Glycostem的另一款产品viveNK是一种CAR细胞疗法，可以增强抗癌反应，同时最大限度地降低患GVHD的风险。目前viveNK正在进行临床前试验，针对OGD2阳性实体瘤。
CAR-NK细胞疗法公司ImmuneBridge，最近获得了1200万美元的种子轮融资，用于推进其血液恶性肿瘤和实体瘤的免疫疗法。
该公司的扩增技术可扩增造血干细胞（HSC），它们是NK细胞的天然前体。HSC可通过美国和全球公共脐带血库的脐带血轻松获得。这种方法可以对脐带血进行系统筛查，以确定每个适应症中最有效的细胞，然后对细胞进行基因改造，以在其先天基线的基础上增强其效力。
这家总部位于美国的公司，正在开发能够识别和攻击肿瘤细胞的异体NK细胞疗法，虽然这些疗法还处于早期开发阶段，但ImmuneBridge希望能将安全、可扩展的候选免疫疗法推向临床。
今年1月，美国公司ImmunityBio完成了3.2亿美元的最新融资，该公司的目标是通过临床试验支持其膀胱癌候选药物Anktiva与卡介苗（BCG）的联合治疗。最近，FDA批准了该药物组合的生物制品许可申请（BLA）。
Anktiva是一种IL-15超拮抗剂融合蛋白，旨在增强NK和CD8阳性T细胞，同时不激活T调节（Treg）细胞。该公司目前正在进行的临床试验有10多项，有几个免疫疗法平台正在合作开发其产品线，其中包括ImmunityBio的CAR-NK细胞疗法平台t-haNK。
基于这一CAR定向平台，该公司创建了PD-L1 t-haNK，这是一种低温保存的双特异性候选细胞疗法，通过CAR靶向PD-L1。该候选药物含有可与抗体结合的受体CD16，可增强其抗癌效果。该候选药物将与单克隆抗体和Anktiva结合使用。
ImmunityBio还在研究M-ceNK，这是一种记忆类细胞因子增强型NK细胞，因其能诱导数月的抗癌效果而以免疫记忆著称。
Nkarta被认为是NK细胞工程的先驱之一，它是一家总部位于美国的Biotech，旨在解决CAR-T细胞疗法的局限性，包括某些副作用。
细胞因子风暴有时会在身体的先天免疫系统对抗自身时发生。为了降低细胞因子风暴的风险，NK细胞疗法可以帮助减轻这些副作用。最重要的是，NK细胞疗法不一定依赖于患者特异性免疫细胞的产生。
该公司的四种候选药物正处于不同的开发阶段，其中，NKX101是针对NKG2D配体设计的，这种配体往往在癌细胞中过度表达。目前，NKX101正处于治疗实体瘤的临床前研究和治疗AML的临床阶段。
NKX019也已进入临床阶段，用于治疗B细胞恶性肿瘤，并已完成狼疮性肾炎患者的临床前试验。
对于后者，Nkarta已获得FDA的IND批准，因此，Nkarta去年10月宣布，将很快在临床上对该药物进行研究。该公司还希望治疗其他自身免疫性疾病。
美国公司NKGen致力于利用人体的NK细胞来对抗疾病，该公司开发了超级自然杀伤细胞（SNK），这是一种免疫疗法，通过向体内注入个人自身的活化NK细胞来增强免疫活性并杀死病变细胞。
SNK使用从患者血液中提取的自然杀伤细胞，然后将其激活并送回患者体内。与CAR-T疗法相比，这些自体细胞疗法出现副作用的几率较低。
在该公司的产品线中，涵盖了自体NK、异体NK和CAR-NK等不同疗法。
自体NK疗法正处于治疗神经退行性疾病和难治性实体瘤的I期研究中，后者正与阿维鲁单抗和帕博利珠单抗联合进行评估。而其CAR-NK候选疗法SNK02正在进行临床前测试，以治疗HER2阳性实体瘤。
去年12月月，加拿大卫生部批准其自体NK疗法在中度阿尔茨海默病患者中开展I/IIa期临床试验。
ONK利用人体NK细胞的力量，采用基因编辑和抗体疗法来增强肿瘤微环境中NK细胞的细胞毒性。
这家爱尔兰公司的产品组合不断壮大，包括表达CAR的工程化NK细胞候选疗法等。该公司的三个候选药物是基于CAR-NK的，拟用于治疗AML、MM、胰腺癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌。
去年，欧洲专利局（EPO）向ONK授予NK细胞中CISH基因敲除（KO）专利，这使公司获得了将NK细胞中CISH基因敲除用于癌症疗法的关键知识产权。CISH基因敲除是ONK用于优化NK细胞疗法的一种机制。
最近，这家生物技术公司宣布与美国公司NAYA Biosciences合作，评估ONK的NK细胞疗法和后者的FLEX-NK双特异性抗体联合治疗癌症的效果。这种联合疗法有望提高肝细胞癌患者的应答率。
位于美国的现成CAR-NK公司Senti拥有一个基因回路技术平台，该平台旨在利用基因回路对基因疗法进行编程。
这些基因回路由DNA序列组成，可以重新编程细胞，使其能够计算决策并对细胞环境做出反应。该公司的目标是用一种药物针对多种疾病途径，并整合多种靶点，挑出患病细胞，保留健康细胞。
SENTI-202是其产品线的一部分，旨在治疗AML和骨髓增生异常综合症等血癌。去年12月，SENTI-202获得FDA批准，可以开始在AML等复发或难治性血液恶性肿瘤患者中进行I期试验。
作为一种现成的CAR-NK细胞候选疗法，SENTI-202以血癌中表达的CD33和FLT3蛋白为靶点，能有效杀死白血病干细胞。
该Biotech还与其他公司合作，包括罗氏子公司Spark Therapeutics和拜耳子公司Bluerock Therapeutics，以使用智能传感器。
Senti的智能传感器技术有助于捕捉人体变化的信号，并识别疾病的位置和状态。这些传感器可以检测不同种类的生物标记物，包括RNA、DNA和蛋白质。
参考资料：
1.Ten NK cell therapy companies to look out for this year；Labiotech
2.The Next Generation of Cellular Immunotherapy: Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer Cells；ScienceDirect
3.Catamaran Bio sends out life raft in tough financing climate, ending day-to-day operations；Fierce Biotech
撰稿人 | 同写意
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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