生产 | 验证员分享清洁验证经验 - 推荐阅读

生产 | 验证员分享清洁验证经验

品泰 2023-11-26

清洁验证是围绕药品生产活动中一个非常重要的工作，生产中我们要保证产品的质量，生产结束后为防止对下一产品造成污染和交叉污染，我们也要控制上一品种残留物，残留物包括化学成份的残留（原料、辅料和清洁剂等）和微生物的残留。

Depuratory Authentication

关于对药品清洁的法规要求在这里就不必多说了，防止产品的污染和交叉污染要始终贯穿于药品生产的全过程。因此清洁的有效性必须是要经过验证的，证明我们所制定的清洁程序的有效性。

药品生产中所用到的专用或多用途的设备在清洁验证中必需达到预期的接受标准。清洁验证是通过研究和文件证明清洁程序能够有效、稳定地把制造、包装设备中残留的药物、清洁剂以及其他工艺相关物质减少至可接受水平。清洁验证还要证明清洁程序可以控制微生物的限度。

身为一名验证执行人员，应对清洁验证的理论和执行流程非常熟悉，这样才能保证执行过程中对进度的掌握和控制。一切才会有条不紊地进行。

什么时候要进行清洁验证工作呢？首先就是所有在公司内用于新的或现有的药品商业制造及包装设备的清洁程序。所有用于商业化生产的清洁程序必须进行审核以确定是否需要验证。所有新设备、新的成药都要在转入生产之前进行清洁评估。

专用设备如满足下列条件，可不要求清洁验证：不使用清洁剂、每次清洁后都由训练有素的人员按书面程序进行彻底检查。有文件能证明清洁周期已经过验证开发并考虑到产品的可溶性，可清洁性及稳定性。

验证后的持续监控：工厂 QA 负责监控日常生产活动中所采用的清洁程序的有效性。监控包括审核清洁记录保证关键参数达到要求，以及定期取样（淋洗或棉签法）以保证能达到和验证时所采用的相同的标准。也常也允许采用非特征性的分析方法（如：TOC法），如果其和验证时的接受标准相关联。

定期的再验证：以证明清洁程序的执行在一定的时间段内没有发生偏移。验证周期企业可以自己制定，并且要尽量采用最差条件进行验证，最差条件也就是共线生产的产品线中被评定了最难清洁的品种。

在增加了新品种时，经过多品种共线评估，评估的方式将基于产品的毒性、溶解性、PDE、传统残留计算方式、清洁的难易程度等进行评估，并进行共线残留限度的计算，当计算出的限度度为最严格的限度时，则引进的新品种必须进行清洁验证。如果不是最差条件则根据情况进行清洁一次清洁测试。

执行清洁验证前提条件

在验证前所用到的公用工程、系统、设备必须进行适当确认。记录或清洁参数控制、残留物检测中使用到的仪器必须经过校验，处于备用状态。分析验证样品的分析方法必须恰当地进行验证。这些方法的灵敏度必须足以检出要求达到的产品和清洗剂的残留指标，清洁验证样品的微生物分析方法也必须恰当地进行确认。

清洁程序是已经制定好的，所有的清洁程序应是书面的，并经质量部审核批准的。程序包括足够定量化的细节，以保证工艺的可重复。它包括了设备的拆卸要求，清洁剂的种类、浓度，水的品质、清洁频率、手工清洁的细节、合格检查、清洁后设备的保护等。对新的设备或工艺，清洁开发研究或清洁评估必须事先完成，结果要有书面文件。

验证策略，我们要考虑清洁规程适用于共线生产中的所有品种，如果对于共线生产中的所有品种在生产结束后都进行清洁验证是最好的，但也是不切合实际的，因为这样会消耗大量的时间成本、检验成本、人力成本等，此时这体现出共线评估的重要性，在所有的产品中有最大活性/毒性的产品、在清洁介质中溶解度最小的、及清洁过程中最难清洁的产品、残留限度接受标准最严格的品种等，将种种最差条件进行综合起来，找出最差的产品作为代表，如果最差条件都能符合标准，那也就证明所有品种依据同样的清洁方法都能清洁干净。

清洁验证后产品的放行

在清洁验证研究后生产的所有批号，在工厂质量部审核并批准了此次研究的结果后可以放行。因为接受标准是评估清洁效果的必要条件。如果出现残留检测不合格，则必须进行偏差调查，找出根本原因或可能原因，所以此类偏差可能在执行整改措施后导致重新进行清洁验证。如果调查得出的结论是：偏差是因与工艺不相关的事件或条件引起的（如实验室错误或取样错误），则允许把这次运行作无效处理并用另一次运行代替。在分析此类问题时必须注意在设备或实验室中的问题不属系统性的问题而只是异常事件。

撰稿人 | 品泰智药公会

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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