实用性，顾名思义，是指专利中的内容能够制造或者使用，并且能够产生积极效果。这个医药专利基本上都具备，一般都不用去考虑。举个最经典的反面例子，有个专利是让北京1500万人手举芭蕉扇，赶走雾霾。这个就叫没有实用性。
新颖性，简而言之就是在申请日当天你的专利内容不属于现有技术。单论化合物专利，由于有一条“大范围不破坏小范围新颖性”存在，只要实施例化合物结构不是完全一样，基本上不影响新颖性。当然这会涉及抵触申请的情况（即现有技术申请在先，公开在后），这里不多做讨论。
创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的
实质性特点
和显著的进步。对创造性的判断主要是三步法，即：1）确定最接近的现有技术；2）确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题；3）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。
这一点其实是三性判断中最复杂的一个环节，因为在专利审查指南中，引入了本领域的技术人员的概念：假定他知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，但他不具有创造能力。这一点就很虚幻（我把他称为薛定谔的技术人员），俗话说“熟读唐诗三百首，不会做诗也会吟”，
知晓所有现有技术和所有常规实验手段的一个人，居然不具备创造力，这是不是有点不太可能？
所以，很多情况下专利审查员对专利创造性判断取决于审查员的认知（个人观点，因为看到过很多挺巧妙的结构改造被审查员认为是想当然，甚至是把几条现有技术中的结论总结推导出的新结论来否决你的创造性），导致专利审查过程中，创造性判断往往是主要问题。
当然，也因为如今医药研发的内卷，导致同靶点Me too扎堆严重，各公司往往只能做到实质性的区别（如果与现有技术结构差异大，只要有有益效果便可以有创造性），难以做出显著的进步（即Me too药物需要有非显而易见性，或者说是预料不到的技术效果）。最明显的例子便是KRAS G12C（此处借用一张图）。
对于小分子药物，创造性的判断，无非是那几点：结构、体外活性、体内活性，以及成药性（包括药物的理化性质，以及ADMET，即药物的吸收，分布，代谢，排泄和毒性）。一般情况下，Me too药物很难在结构与体内外活性上做出实质性区别，那如果需要拥有创造性，或者使专利权更稳定，在成药性上作文章是首选（专利是一个公开换保护的策略，很多公司往往为了保密，仅在专利中披露很少数据，毕竟公开太多很容易让人猜到其PCC分子。但这些数据可能不足以支撑该专利的创造性，即便授权也会导致该专利不稳定，今后被无效风险偏高）。
言归正传，人福医药算是深谙此道。他们的专利突破策略很明显：1）找出最接近的现有技术（Me too的目标），同时选择全球研发早期的热门靶点，挑选代表性公司专利进行Me too；往往一篇专利中不到10个实施例；2）实施例中体内外数据与成药性评价，做出预料不到的技术效果。
基于这一策略，人福医药申请了一系列专利，专利申请人为武汉人福创新药物研发中心有限公司，该系列专利第一发明人均为人福医药的创新药研究院院长、首席科学家张学军。
那么，人福的专利突破策略是怎样的呢？下文将结合医药魔方NextPat与NextPharma数据库，通过一些案例进行分析。
POLQ全球开发竞争格局（医药魔方NextPharma）
本系列专利针对的是近几年抗肿瘤合成致死明星靶点POLQ，共2篇。
CN116354926A专利对照化合物选自Artios Pharma进入II期临床阶段的ART4215，对应核心专利为WO2021028643。专利突破策略比较简单粗暴：
苯环进行芳香/脂肪并环
，化合物I-1B活性是对照化合物的5倍，这便属于预料不到的技术效果。
CN116730979，对照化合物I同上，对照化合物II选自Artios Pharma另一篇专利WO2021028670（用于治疗癌症的氘化化合物）。
专利突破策略：五元环引入甲基、甲基替代为二氟甲基、氘代。在保证体外POLQ抑制活性与抗肿瘤活性保持活略有提升的同时，显著提升了成药性。I-21的AUC约为对照化合物II的10倍。
代表性TEAD抑制剂全球开发竞争格局（医药魔方NextPharma）
本系列专利针对的是近几年的肿瘤领域明星靶点转录增强因子TEAD，共3篇。
CN115466243，对照化合
物参考的是Ikena Oncology的I期阶段化合物IK-930的核心专利WO2020243415。本专利的突破策略便是之前提到过的：三氟甲基改五氟化硫。改造后的化合物在体外活性与成药性上均有提升。
CN115594680，也是参考上述专利。专利突破策略在于五元芳杂环上进行脂肪并环。改造后的化合物活性相比于对照有约12倍的提升。
CN116332922，本专利参考的是Vivace Therapeutics处于I期阶段的化合物VT3989的核心专利WO2021102204。专利突破策略在于：
三氟甲基改为氯二氟甲氧基
。改造后化合物在体外活性保持的同时在药代参数上有成倍的提升。
代表性LPAR1抑制剂全球开发竞争格局（医药魔方NextPharma）
本系列专利针对的是近几年被开发用于治疗特发性肺纤维化的GPCR明星靶点LPAR1，共4篇专利。
CN114456157，本专利一反常态，选择了五个对照化合物，分别来自Amira与BMS的4篇专利。对照化合物3便是BMS-986278，其II期临床结果积极，已经进入全球III期临床，有望成为第一个获批的LPAR1拮抗剂，用于治疗特发性肺纤维化。
本专利突破策略没有较大亮点：三氮唑母核改为卤代噻吩。但效果很显著，拮抗活性有约20倍的提升，且药代参数与体内药效相比于对照化合物3也有显著提升。
CN114456147，
本专利的对照化合物依旧如上。延续了上一篇专利的卤代噻吩母核结构，不同之处在于在R4上，将芳环取代改为如BMS-986278的脂肪侧链。生物学评价上，除了提升拮抗活性外，对LPAR3的选择性也有了显著的提升，对HepG2肝细胞毒性也更弱，药代参数也有所提升，体内实验的肝纤维化评分也优于对照化合物3 （但不明显，P<0.05）。
但从数据中，结合上一篇专利也能看到，人福医药在数据呈现上大有春秋笔法的意思：部分数据只对照化合物1/2，有些则对照化合物3。当然未呈现的那部分数据，就只能看审查员与人福是否有博弈了。
CN114456159，与第二篇类似的套路，但这次是将酰胺键替换为五元芳杂环，这也是生物电子等排的经典策略。具体生物活性对比也同样，此处不表，仅列举代表性化合物如下。
CN116640117
，人福最新LPAR1专利，这回矛头直指BMS-986278。有句话说得好：失败的人各有各的失败，但成功的人都是相似的。这句话用在人上适用，用在化合物改造上其实也很适用。毕竟化合物越相似，药学上呈现出的结果也越相似。本专利突破策略又回到了熟悉的操作：在BMS-986278的基础上甲基上加F，甲基改环丙基。
改造后的化合物对LPAR1的拮抗作用相比于BMS-986278也提升了好几倍。这次在成药性评价上引入了两个不同的评价体系：对BSEP胆汁外排转运体抑制作用评价，以及Caco‑2细胞渗透性试验。不出意外的，新改造的化合物相比于BMS-986278取得了完胜。代表性化合物犬口服灌胃给药药代动力学试验结果也优于BMS-986278。
15-PGDH抑制剂全球开发竞争格局（医药魔方NextPharma）
从医药魔方MedAlpha数据库中了解到：2021年05月31日，Amgen收购Rodeo Therapeutics，获得15-PGDH调节剂，首付款5500万美元，里程金最高6.66亿美元，合计7.21亿美元
。能被安进看重
的靶点人福自然也不会放过。
通过专利检索可知，对15-PGDH抑制剂的研究始于凯斯西储大学。从医药魔方NextPharma中也能发现，该校于2015年发表在Science上的一篇文献报道了其发现的15-PGDH抑制剂SW033291。该候选药物能够促进多种临床情境下的组织再生，是溃疡性结肠炎潜在治疗靶点。而两年后，论文的几位通讯作者共同创立了Rodeo Therapeutics，继续15-PGDH抑制剂的研发。RTX-1688目前也在IND-Enabling阶段。
不得不佩服人福医药在靶点选择上的眼光独到。不过意外的是，人福在对照化合物上并没有选择凯斯西储大学/Rodeo的相关专利，而是选择了杏林制药株式会社的WO2020145250，共两篇专利。
CN116120285，专利突破策略在于，将五元杂环改为环丙基螺环结构，不过罕见的是这次专利中没有列对照化合物，此处选取
WO2020145250
专利中的代表性化合物做对照（IC50 <10 nM）。
CN116135856,这次专利突破策略在于，母环上进行环丙基并环。改造后的化合物有优异的体外活性的同时，还具有不错的药代性质。体内药效方面，I-3B（2.5 mpk、5mpk）对IBD小鼠模型症状改善均优于对照环孢菌素CsA（20 mpk）；I-3B（1 mpk、2.5mpk）对IPF小鼠模型肺纤维化抑制效果也与尼达尼布（60 mpk）相持平。
AAK1抑制剂全球开发竞争格局（医药魔方NextPharma）
本系列是针对BMS开发的用于治疗带状疱疹后神经痛的AAK1抑制剂LX-9211，共3篇专利。
CN115677729，本专利的对照化合物选择了BMS最早发表文章报道的化合物LP-935509的核心专利WO2015142714。专利突破策略在于：酰胺键改为五元杂环。
代表性化合物对AAK1抑制活性为对照化合物的5倍。
CN115677705，本专利对照化合物同上，专利突破策略在于：哌嗪环上引入环丙基并环/螺环。代表性化合物对AAK1抑制活性为对照化合物的5倍。
CN115872927，本次直接针对LX-9211的核心专利WO2015153720，对照化合物也直接选择了LX-9211。专利突破策略在于：异丙基改为环丙基（益方生物的D-1553便是此操作），六元杂环上并五元杂环。专利中代表性化合物在多个成药性评价中，均优于LX-9211。
近年来，在技术进步、竞争加剧和政策引导的三重推动下，传统仿制药企向创新药转型似乎是大势所趋。先声药业是其中的佼佼者，目前已有近60条创新药研发管线。在企业布局上，先声药业先后在海南成立了先声再明、海南耀臻、海南先声等子公司，专注创新药。中美华东也是个典型的例子，左手布局GLP-1多肽仿制药物，右手大力推进GLP-1小分子创新药物研发。
新药研发一直以来都是一个高风险高投入也高回报的行业。相比于目前在资本寒冬下战战兢兢的Biotech，这些传统药企的最大优势便是：有钱。通过仿制药的收入反哺创新药，能够保证创新药研发不愁经费。资金充足也能够带来更多的人才，也有更多的时间去探索与试错，能够建立更为成熟的技术平台。
此外，新药的诞生需要兼顾研发、临床、生产、销售多个环节配合。在临床上，传统药企有足够的资金去把握临床需求，也能够铺设多个临床中心。在原有的销售渠道上，传统药企也有充足的资金去铺设销售渠道。生产就更不必说了，传统药企具有完备的生产车间，也有足够的资金去拓展。而这些，均是Biotech所不具备的。
人福医药也于2020年8月19日成立了武汉人福创新药物研发中心有限公司，成立三年来已有60多篇专利公开（CN专利，无WO同族），可谓是进展迅速。这些专利特点鲜明，很值得学习借鉴。在靶点选择上，人福也有可圈可点之处。本文是第一篇，讲述了人福医药在POLQ、TEAD、LPAR1、15-PDGH、AAK1等五个靶点的创新药专利情况，后续会陆续报道其他相关专利。
在这之前一直没有搞懂的是，既然做了这么多创新药专利，却为何没有任何往临床推的动静。莫非人福医药成立一个子公司做创新药，完全是为了申请专利应付政策？亦或是手握专利静观全球临床待机而动？
不过最近的新闻报道了武汉人福创新药物研发中心有限公司收到国家药监局核准签发的HW060015胶囊的《药物临床试验批准通知书》，属于该公司推向临床的第一个创新药物。似乎人福此举是在厚积薄发。不过人福对此没有披露更多消息，至于该药具体针对什么靶点，就得等后续报道了。期待后续有更多的好消息。
撰稿人 | 谢伊Shay 人在药途
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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