药用活性成分的均质化和干燥

制药业 2021-12-26

设备内形成一个漩涡，产品沿着设备内壁被螺带提升，然后在中间向下回流。所有的产品颗粒保持在运动状态中，因此，只需一个非常短的混合周期就可以实现均质化。设备通过夹套加热，可以有效地对产品进行热传递，而不会引起过热甚至燃烧。热传导系数很低的活性成分和辅料也可通过轴和螺带辅助加热。蒸汽滤器直接焊接在设备顶部，干燥过程中产生的蒸汽通过蒸汽滤器移除。

由于专利的限期，现代活性药物成分的生产面临着时间与成本的问题

如何能找到能缩短生产流程时间的解决方案，从而降低药品的生产成本。一个可行的解决办法是尽量采取连续的生产方式，在食品和化学行业连续生产一直是标准手段。

连续生产首先是减少了复杂的清洗步骤和中间产物的停放时间，同时，由于生产效率的提高，单个设备的尺寸也会减小。食品和药物管理局 (FDA)认为将“连续生产”方式运用于医药行业的优点在于工艺的高可靠性和高成本效率。成本优势首先体现在生产和实验室检验中的人工成本，自2009年以来FDA一直在积极地参与这个革新。
然而，并非所有的活性成分和辅料都适合采用连续工艺生产，而且从批次式工艺发展为连续工艺需要较高的启动资金—工艺设备，工艺分析PAT 系统和可控化系统的首笔投资很高—往往高于经济条件所能允许的。同时，活性成分通常要以经过验证的工艺进行生产，因此，在制药行业，固体物料通常仍然以经典的批次式工艺生产。

连续工艺

制药业在均质化方面面临的挑战是达到尽可能高的分布精度，以期在之后的制剂工艺中保持恒定的活性成分含量。除了为产品定制的转速范围而特别设计的的搅拌桨外，活性成分和辅料的精确进料对于连续工艺至关重要，例如，可以通过采用高精度的失重喂料。这样也可以尽量避免在启动和停机过程中产生任何废料。
在湍流混合工艺中，搅拌桨搅动物料形成了与流化床等效的涡旋床。不同尺寸、形状和性质的颗粒均匀混合在一起，同时可以通过外壁接触加热并进行干燥。在真空干燥的过程中，为了降低所需的汽化焓，需要在进料口和出料口加双翻板阀来保持稳定的负压。
活性药物成分可以与辅料一起在电机驱动端以粉末, 颗粒或溶剂湿滤饼的形式进料，也可以通过液体喷雾形式通过喷嘴进入设备。根据产品的量及其物理特性，物料通常在混合机内停留几秒钟, 即可达到所需的均匀分布。用于连续工艺的混合机通常体积很小，不仅适合于新产品的开发，也适用于生产。批次式操作常有的难以放大的问题在这里基本不会发生。
根据需要，可以采用静态的或旋转喷嘴清洗混合机，喷嘴可以设计为可伸缩的，以方便达到容器内的所有区域。清洗结束后可以通过热空气吹洗，同时采用夹套加热，彻底干燥设备，以备下次使用。

立式设备

对于机械力非常敏感的产品可以采用AVA的立式混合机，使用螺带混合进行均质化。使用单或双螺旋的螺带可以使产品受到的剪切力大大降低，从而不破坏产品的晶体结构并减少晶粒的磨损。设备内形成一个漩涡，产品沿着设备内壁被螺带提升，然后在中间向下回流。所有的产品颗粒保持在运动状态中，因此，只需一个非常短的混合周期就可以实现均质化。

设备通过夹套加热，可以有效地对产品进行热传递，而不会引起过热甚至燃烧。热传导系数很低的活性成分和辅料也可通过轴和螺带辅助加热。蒸汽滤器直接焊接在设备顶部，干燥过程中产生的蒸汽通过蒸汽滤器移除。活性成分通常价值昂贵，采取在立式混合机中以接近绝对真空的环境下低温蒸发溶剂，可以有效地保留药物活性。过滤系统有效地阻挡溶剂蒸汽中携带的产品粉尘，并将其反吹回真空干燥机中。

立式真空干燥机最大的优点是通过锥形机体底部的一个半球阀，利用重力卸料，设备内物料残余量少。螺带焊在转轴上，转轴通过一个在设备顶部，与产品隔离的轴承固定，这意味着润滑油不可能混入产品。转轴与设备顶盖通过唇密封或机械密封，不与产品直接接触。卸料结束后，整个系统可以通过 WIP/CIP 喷嘴清洗并进行蒸汽灭菌，最后在处理下一批料以前进行干燥。清洗过程无需工具，可以达到很高的自动化程度，因此过程耗时短，人员费用低。如需进行手工清洗，可以采用液压系统将顶盖抬起后进行。干燥机在设计上不采用检修口，符合GMP设计理念，尽量减小设备内的死区。

隔离系统

近年来, 药物的活性程度的不断提高（所谓HPAPI，高效活性药物成分），这导致生产人员必须受到特别的初级和次级措施的保护。此外，因为很少量的药物就有很高效的作用，必须要避免它与其它物质的交叉污染。相关费用将会增高。AVA的系统经过优化, 在设备出入口采用特殊的，医药专用的连接方式，以达到标准的要求。例如，采用气动方式将产品吸入干燥机，无需手工干预，无需接口。卸料和称重系统直接连接到干燥机上，以达到要求的工作场所规定的阈值。轴密封采用气密封或者气流吹洗，以防止产品泄漏出设备，并减少密封件的磨损。因此，AVA系统特别适于生产多种产品。特别在按订单生产的工厂，产品经常变化，方便跟换产品有助于提高设备的利用率，可以更快地收回设备成本。

AVA精诚为您服务

自从1991年进入市场以来，AVA公司一直在引导混合，干燥的技术进步。今天AVA为全球客户提供各种立式和卧式的混合，干燥设备。按客户的技术要求，为每一个应用案例定制连续或批次处理方式。
近三十年来, AVA以生产卧式和立式的混合和干燥设备闻名，可以生产连续运作的和批次式的设备。AVA在食品、化工和制药工业领域拥有全面的专门知识和多年的实际经验，同时AVA的设备还在冶金、环境技术、淀粉和纤维素生产等产业有着广泛的应用。从原材料，到各种半成品，再到最终产品，AVA的产品经常能够覆盖整个生产流程。

从过程分析技术到药物连续制造

随着全球化的推进，制药行业面临着提升药品生产效率和质量的双重挑战。过程分析技术 (ProcessAnalytical Technology, PAT) 和连续制造技术 (Continuous Manufacturing, CM) 作为应对这一挑战的关键技术，正逐渐成为制药工业的新趋势。PAT 通过实时监测关键质量和性能属性，为药物生产过程的设计、分析和控制提供了创新的方法。而 CM 技术通过整合多个制药步骤，实现不间断生产，显著提高了生产效率和产品质量的一致性。本文综合分析了 PAT 和 CM 技术的优势、挑战及关键组成部分，并探讨了它们在药品监管和质量保证中的作用。最后，对未来 PAT 和 CM 技术的发展趋势进行了展望，包括技术整合与创新、数据驱动决策、监管科学进步、质量保证提升、生产灵活性和可扩展性、环境可持续性和个性化医疗的实现。这些技术的发展和应用将为制药行业带来深远的变革，提高生产效率，优化产品质量，并满足全球对高质量药品的不断增长的需求。

作者：周国铭、李文龙
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