药品技术转让是药企引入创新、寻找商业机会以及实现研发成果商业化的主要方法之一——本文在国内外药品技术转让不同管理要求的背景之下，基于美国注射剂协会发布的第65号技术报告：技术转让，从药品技术转让的流程，注意事项及ICH理念在该技术报告中的应用等方面，对该报告进行了简析，以期能够对进行药品技术转让的国内企业和实施监管和审批职能的监管部门提供一些参考。

药品技术转让对于优化药品产业结构，提升药品技术利用率，促进新技术的研究和开发具有很重要的作用。由于我国和欧美国家在药品上市许可制度上存在一定的差异，对药品技术转让的管理也不尽相同。在我国，药品技术转让的核心文件为2009年8月19日，由国家食品药品监督管理局颁布的《药品技术转让注册管理规定》；而在欧美等国家，并没有专门建立针对药品技术转让的法规要求，而是需要根据所涉及变更的类别和程度提交相关的变更申请。有关药品技术转让的指南和技术报告主要由一些国际知名的协会或组织发布。本文在国内外药品技术转让不同管理要求的背景之下，基于美国注射剂协会发布的第65号技术报告：技术转让，从药品技术转让的流程，注意事项及ICH理念在该技术报告中的应用等方面，对该报告进行了简析，以期能够对进行药品技术转让的国内企业和实施监管和审批职能的监管部门提供一些参考。

国内外监管部门对药品技术转让的差异化管理

药品作为一种特殊的“商品”，一直享有“超商品”的待遇。在大多数国家和地区，药品的生产和上市销售均被实行最高级别的行政许可制度，受到严格的监管。但是，我国与欧美等国家相比，在上市许可制度方面仍然存在很大的不同，这种差异也反映在对药品技术转让的管理上。

美国和欧盟采用药品上市许可人和药品生产许可持有人分离的制度[1]。上市许可人对于药品技术拥有绝对的产权，可以自行决定后续对药品技术的管理活动。

而我国药品上市许可制度的核心是药品批准文号制度[2]，因而上市许可和生产许可是被绑定管理的。基于这种管理制度，我国药监管理部门出台了一系列关于药品技术转让的规定。除了上面提到的518号规定，国家食品药品监督管理总局在2013年2月22日发布的《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》，并在2013年10月29日，由国家食品药品监督管理总局办公厅发布《关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》，对药品技术转让的类别，条件及药品注册申报资料的要求进行了严格的要求。

根据以上规定，我国药品技术转让是指药品技术的所有者按照本规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程，分为新药技术转让和药品生产技术转让[3]。对于药品生产技术转让，即未取得《新药证书》的品种，要求转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50%以上的子公司[3]。在随后发布的通知中，尽管就实施新修订药品生产质量管理规范（药品GMP）过程中药品生产企业整体搬迁、兼并等情形涉及的药品技术转让给予了一定程度的放宽，其限制和门槛也是很明显的。

这些规定和通知的发布，一方面是由现阶段我国药品发展的现状、注册的水平以及药品上市许可制度本身决定的，强化的行政干预有助于维护药品市场的稳定，并加强对药品及批准文号的有效管理。但另一方面绑定的上市许可制度会造成工业固定资产的重复投入，不利于科技成果的快速转化，导致产业集中度分散，产能利用率低下。

国内外监管部门对技术转让注册申请的管理

根据518号规定附件中的要求，无论是新药技术转让或生产技术转让，均需要根据申报资料要求提出申请，提交包括药学研究资料在内的申报资料，其主要内容包括工艺研究、质量研究、样品检验、稳定性研究和包材等。国家食品药品监督管理局药品评审中心应当对申报资料进行审评，作出技术评审意见，并依据样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见[3]。

而美国和欧盟监管部门对于药品技术产权的转让限制较少，对于MAH在不同生产场地之间进行的技术转移，要求针对变更类型的不同依据相关的指南提交变更申请。在美国FDA,对新药申请（NDA）注册分类5（即药品上市后改变生产地点的注册申请），FDA根据上市许可人提出的申请，除按规定对生产现场进行核查外，也需要对申报资料进行技术审评[4]。

PDA关于实施药品技术转让的65号技术报告

国际有关药品技术转让的指南性文件

除了不同药政当局对技术转让过程中注册申报的要求之外，对于药品技术转让实际操作中需要注意的问题，药政当局并没有提供相关的指南。考虑到药品技术转让可能涉及到药品生命周期不同阶段的转化，需要不同学科知识的支持，以及这种跨部门或跨组织活动的复杂性，系统的行业指南或报告将有助于技术转让活动的开展和实施。

2003年国际制药工程协会（ISPE）首先发布了有关技术转让的良好操作指南（第一版），随后世界卫生组织（WHO）在2011年出台了961号技术报告，附件7：药品生产中技术转让指南，美国注射剂协会（PDA）在2014年公布了第65号关于技术转让的技术报告，加之2014年稍早时期,ISPE对第一版良好操作指南的升级，有关药品技术转让的指南性文件也本着与药品理念同步发展的势头“茁壮成长”起来。以下将基于PDA第65号技术报告，对目前针对技术转让的一些核心理念和要点内容进行简析。

2014年8月， PDA发布了第65号技术报告，这是继ISPE和WHO之后，有关药品技术转让的又一重要指南。

新近发布的这个技术报告，充分结合了ICH Q8(R2)药品开发、ICH Q9 质量风险管理和ICH Q10 药品质量系统的相关理念。并利用了一整个章节的篇幅，对技术转让中质量风险管理的应用进行了阐述。可以说，PDA的65号技术报告是一个与时俱进的法规，对如何在现有质量体系下，基于风险评估，控制策略和持续的工艺确证实现药品技术的成功转让提供了指导。

报告开篇将药品技术转让定义为“由依据明确的批准标准所计划和控制的行为组成, 在药品生命周期中将某一生产工艺、分析方法、包装组分及其他任何步骤或工艺从开发方，即转让方转移至一个新的场所，即受让方的行动。” [5]

不同于我国对药品技术转让的定义，PDA，ISPE及WHO等有关技术转让的指南或技术报告，都赋予了技术转让更广阔的范围，认为技术转让不仅包括公司间的技术转让（即不同组织间或与合同生产商等之间）还包括公司内部的技术转让（即相同组织内部）。并且由于发生背景的不同，不同的转让类型会面临不同的法规背景、管理要求和风险识别等。但是，无论是公司内部还是公司之间的技术转让，由于转让工作本身的复杂性，PDA建议以项目的方式对技术转让进行管理。

即：通过不同部门不同学科技术人员的参与，确定参与人员不同的职责范围和角色，并根据项目的过程将项目划分为不同的阶段，建立恰当的时间节点，从而使被转让技术的质量和性能得到保留和保证。

PDA第65号技术报告的要点简析

首先，在技术转让项目启动之前，公司应该建立恰当的团队，例如，由多部门多学科技术人员组建的项目组，和/或项目委员会，以行使该项目的行政/管理职能及运营职能。

PDA将整个技术转让活动划分为5个阶段，即计划，预备状态，执行和确认，许可和生产以及项目关闭。

在技术转让项目的计划阶段，技术转让的转让方和受让方需要结合各自的管理策略和差异分析（包括双方在工艺、设备和设施方面的比对；变更的风险评估；计划的风险降低措施等）制定技术转让的计划。并在此阶段明确技术转让的要求和限制，目标和目的，以及关键的运行指标（包括成功的标准），同时，对技术转让的成本（包括物料和人员）、时间表、范围、技术以及质量予以考虑。

在计划阶段还应该对技术转让项目的根本原因进行阐述，明确项目的范围，建立恰当的控制策略，同时对工厂设计/布局进行考虑，并形成具有可操作性的工厂适合性报告和技术转让方案，在此过程中文件转移的充分性应该得到重视。由于技术开发阶段的不同，生产规模生产设施的差异，每一个技术项目都具有各自的特点，应该根据实际的情况建立符合自身技术转让要求的计划，计划的充分性是技术转让成功实施的根本。

在制定控制策略时，可以使用质量风险管理的原则来识别相应的控制策略。例如，文中提到可以通过使用鱼骨（石川）图，从6个主要方面（6M，即包括：设备，文件，物料，人员，方法和环境）进行分析来识别控制策略。

通常，技术转让项目计划应该包括的内容有：被转让的药品技术、转让方和受让方的角色和职责、受让方的设备和设施（如果与转让方存在差异，应进行差异分析）、文件要求、项目时间表（包括人员的角色和职责）、技术转让的工具（包括模板）、关键工作的备用计划、监控状态以及前后工作的相关性。全面且完善的项目计划有助于推动整个技术转让过程并明确战略方针。

在计划得到批准后，项目进入第二阶段，即预备状态。该阶段的目标是完成对工艺、设备、自动化、设施和操作的准备工作，并对成功进行工艺性能确认（PPQ）的批次进行检测。在进行工艺性能确认之前，可以进行工程批次（engineering lots）的生产,从而对所有系统的准备情况进行确认。该阶段的目的是证明工艺已经准备就绪，项目所有的关键方面已经被深入分析，已经对潜在的相关风险进行了识别，并恰当降低了风险水平。在该阶段受让方应该通过恰当的变更控制程序对技术转让进行管理，转让方应该基于对受让方经验的评估，就工艺中具体的步骤提供具有实践意义的培训。

技术转让项目的第三阶段为项目的执行和确认阶段。在该阶段需要进行设备的安装和确认，进行初步的实验室或生产试验，并生产出满足要求的PPQ批次以证明生产的可靠性。该阶段由主要由八个部分组成，包括：可制造性的审核、分析方法的转移、监控（微生物监控和中控）、清洁验证、工艺验证、活动总结报告、持续的监控和cGMP的应用。在这个阶段除了应用质量风险评估的理念之外，对于工艺验证的要求，也沿用了PDA于2013年3月发布的第60号技术报告，即《工艺验证：一种生命周期的方式》中的说法，将工艺验证定义为从工艺设计阶段开始，贯穿产品整个商业化生产过程的数据的收集和评估。

作为工艺设计，工艺确认后，一种持续的工艺确证，在生命周期内的工艺验证自USFDA于2011年1月发布的《工艺验证：一般原则和惯例》以来，已经逐渐被制药企业所认同和应用。在进行技术转让的过程中，同样也应该考虑到工艺验证生命周期的各个方面，对包括关键工艺参数、关键中控、工艺的范围和限度进行识别。对于老产品，也可以基于对历史数据的审核来进行，并有效结合控制表、工艺能力，以及6sigma方法学等。

许可和生产作为技术转让项目的第四阶段，标志着许可文件文件已经被完成并提交给监管机构，常规的商业化生产可以被启动。在此过程中，一方面要注意规模扩大过程中对工艺变更的处理。应该对这些变更建立恰当的追溯系统，并对变更的原因以及科学依据进行汇总；另一方面应该对生产批次进行监控，由转让方和受让方对一定时间段或一定批次数量的产品进行严格的监控。依据监测期间的数据，技术转让人员可以就受让方是否能够依据期望的质量规格标准重现工艺进行评价。该评价的最终批准，也表明受让方可以全面接受被转移的技术。

作为技术转让项目的最后一个阶段，项目的关闭将对所涉及的组织风险管理方针的恰当性以及风险的耐受性进行确认。

可以通过对风险优先数的重新计算来确定风险是否被降低至可接受的水平。最终形成的被批准的技术报告，表明项目被正式完成并关闭。

经过这5个阶段的实施和操作，药品技术最终实现了在组织内部和组织间的转移。

质量风险管理理念在药品技术转让中的应用

质量风险管理作为一个重要的理念和工具贯穿在整个药品技术转让的项目中。受让方和转让方可以根据被转让技术的特点和过程，决定所采用的风险评估的类型。

该技术报告将可能的风险评估类型划分为三类：第一类风险评估涉及对产品属性，关键质量属性及其目标范围的识别、文件化和风险评估；第二类风险评估是采用系统的风险排序和筛选，对一些独立的工艺参数和非关键的原料进行评估，从而确定其对产品质量和工艺一致性的潜在影响；第三类风险评估属于归纳性的风险分析，被用于识别与可能影响产品质量和/或产品一致性的操作参数相关的潜在的工艺失效模型。

质量风险管理的成功应用，对于确保技术转让的成功实施起到重要的作用。同时，风险的评估，随着知识的不断获取，设施、设备及工艺等等的优化和变更，也是具有生命的，在产品的整个生命周期内应该被不断的修订、识别、降低和评估。可以说这个技术报告，拓宽了质量风险管理理念的应用范围，同时强调了风险管理对于确保工艺性能、控制产品质量的重要作用。

可以说，PDA第65号技术报告融合了很多新的制药理念，提供了在制药行业执行技术转让活动的具有可操作性的指南，并结合案例分析对一些比较常见的技术转让活动进行了务实和系统的阐述，对于如何成功并有效地实施技术转让、降低风险、确保技术的可重现性提供了清晰的思路，具有很强的借鉴意义。

对我国制药行业技术转让的期望

就我国的制药行业而言，尽管对于新药技术和药品生产技术，在监管层面上仍然存在诸多限制，企业还是要充分认识到技术转让所发挥的重要作用，并根据自身的情况以及相关指南和技术报告的指导，实现技术转让，并赋予技术新的生命；另一方面，企业也应该做好技术在企业内部的科学转移，真正实现质量源于设计，研发与生产与产品生命周期的完美结合。

希望监管体系也可以借鉴国外一些好的做法，减少对技术转让较多的行政干预，提高技术转让的灵活性和可操作性，从而调动药品研发机构的积极性，加快科技成果的转化过程。企业本身也应该深入学习有关技术转让的指南和技术报告，灵活应用各种风险管理工具和理念，将理论与实际相结合，以科技创新为基础提高企业的竞争力，将企业做大做强。

参考文献：
[1] 曹晓瑞. 国内外药品技术转让相关制度对比简析. 中国医药工业杂志， 2014,45： 498-501
[2] 韦冠. 国内外药品上市许可制度比较及借鉴. 药事管理，2008,19（34）：2650-2653.
[3] 国家食品药品监督管理局. 关于印发药品技术转让注册管理规定的通知.国食药监注[2009]518号. [2009-08-19].
[4]芮国忠，我国药品技术转让注册管理办法新政策设计原则及其博弈分析.中国医药技术经济与管理，2008,2（1）：7-14
[5] Parenteral Drug Association. Technology Transfer. Technical Report No. 65 ：4