未来的工艺验证将伴随药品的整个生命周期，也提供了不断改进提高的基础。新规定也适用于已经获得生产审批的药品

药品生产领域中的工艺验证和设备验证发生了很大的变化。但恐怕只有少数药品生产企业和药品生产设备供应商深刻理解了将要发生的变化，对此作好准备的可能就更少了。

ICH药物临床研究质量管理规范Q8、Q9和Q10的引进，为药品生产工艺的研发以及药品生产企业的质量管理打开了以“科学管理”和“风险管理”为主导的大门。这些指导规范同样也适用于生产工艺流程的验证。这就把药品生产从一次性的生产任务转变成为了伴随药品一生的整个寿命周期内的任务了，即使对于那些已经生产出来的药品也是如此。

“验证”成为改变的重点

这种明显的变化首先出现在美国。早在2008年，美国食品药品管理局FDA就起草了新的药品生产管理规范，在“工艺验证”的概念下汇总了许许多多需要验证的要素，构成了新的监管环境。自那时起，新环境中所包含的内容都与药品生产设备的验证有关。

与此同时，欧洲药品管理局EMA也公告说，于2010年度内重新修订CPMP/QWP/848/96工艺验证指导规范。其他的欧盟技术规范，例如欧盟药品生产质量管理规范GMP附录Annex 15，预计也在重新修订计划当中。

虽然Annex 15强调的是风险评估的实施问题，但当前的药物临床研究质量管理规范ICH和新的FDA指导规范的焦点都远远地超出了这一范围。因此，系统化、科学化和“以风险分析为主导”的验证方法，在药品生产工艺流程的验证中就具有了决定性的意义。药品生产设备的质量验证也作为“设备验证”而处于工艺验证以下的次级验证了。

这种改变要求，药品生产工艺的研发、落实和变型应能够在整个药品生产过程中对其质量风险进行考察和监控，能够把考察、监控的重要质量参数集中到对患者安全有关的数据上。该规定不仅仅适用于新研发的药品和药品生产工艺。预计在新的FDA指导规范生效之后，不论大小企业都必须要贯彻落实该指导规范。

图1 连续的工艺验证意味着加强药品生产现场的管理

加强对工艺验证的理解

多品种生产的工艺设备理所当然地要接受验证。但当许多企业在设备验证方面投入了大量的时间和资金时，新的指导规范则把重点转移到从药品的研发直至日常生产方面。对生产工艺的理解、生产过程的稳定性以及系统化的质量管理，也脱颖而出成为了新的重点。

大多数药品出厂前都把检验重点放在DQ、IQ、OQ、PQ方面，始终关注着这些名词和数据的监控记录，并且应用了所有技术上可行的方法。这样导致的结果是，同一种药品在许多不同的测试中可能得出多个不同的质量结论。

出现这种的情况的原因被直接转嫁到药品生产设备供应商的头上。药厂对药品生产设备的供货范围提出了更加严格的要求，否则将采纳他们的竞争对手提供的技术服务而撤销先前的合作。

起初，工艺验证仅仅是一项“被追加”的检验项目。但现在情况就不同了，因为通过设备配置而实现的更加详细的质量测试，将成为一切的基础。在新版FDA指导规范中，已经部分地体现了这种新的思想方法：“数据的收集和评估，从整个工艺生产流程的设计阶段开始，就以科学的证据表明，整个药品生产工艺流程具有始终如一地、提供高质量产品的能力”，这也意味着，在药品生产工艺验证时需要更多的数据，甚至可能是完全不同于3个生产批次的数据。

工艺验证三步法

按照新的药品生产工艺验证的规定，药品的整个寿命周期都被纳入到考察范围之内了。在新的FDA指导规范中，将此划分为3个阶段：

阶段1：药品生产工艺的设计和开发

在这一阶段中，药品生产工艺的数据是基于药品研发过程、流程工艺技术，以及必要时按比例放大所得到的数据。在新的药品生产工艺技术中，应用了ICH药物临床研究质量管理规范Q8/Q9/Q10“质量源于设计（QbD）”的战略和基本原则，按照可能出现的风险确定了严格的关键质量属性。这里定义并实施了设计战略和监控战略。而对于已经通过审批的老产品，则只对它们的生产历史给予考虑。

图2 药品生产过程中，工艺数据的处理

阶段2：工艺验证

“工艺验证”包括了迄今为止设备验证和工艺认证的所有内容。其目的是证明：在真实生产设备中，使用的药品生产工艺方案以及受控的原材料准备和操作人员，都能够在规定的生产流程中受到监控。

新的变化是工艺验证的重点转移到了以科学为主导、以风险分析为主导的证明之中，来证明该工艺流程是稳定可靠的，能够保障药品的质量。

基于新的药品生产工艺技术的发展，美国已经提出了相关的标准ASTM E2500。设备研发、制造和调试过程中，检查验收的技术措施等在这里也都被描述为旨在提高效率的设备审核，这比一个个严格而独立的DQ、IQ、OQ和PQ质量认证要有效得多。

阶段3：连续的工艺验证

在验证过后的产品生产过程中，经常要再次进行工艺验证。未来这一点将会变得更加重要，因为必须要可靠地保证，药品的生产过程在药品的整个寿命周期内都是非常可靠和稳定的。

换言之，连续不断地对已经验证过的生产工艺进行鉴定，不断地对已被证明符合要求的关键质量参数进行监控，同时也把“干扰”因素的影响，例如原材料的变化和差异、生产过程的中断、设备维修带来的技术性能匹配以及新技术的引进等，都考虑在内了。

这样的影响因素清单还可以继续写下去。这里需要考虑的因素很多，例如批次检验、CAPA纠正和预防措施、统计学的生产过程监控等等。

许多的企业都会遇到了自己并不熟悉、经验甚少的生产任务。当遇到这些问题时，都可以按照变型工艺来处理，或者交给维修部门或委托维修服务商来完成。在未来，这种工艺变型与药品生产设备的工艺验证之间将有着越来越密切的关系，也将变得更加重要。

在第3阶段中，坚实的质量分析管理和科学方法的使用，都是从一开始就能够系统化、高效和节约地进行药品生产工艺验证的先决条件。

验证方法的与时俱进

当药品生产、质量管理和药品监督部门，都把自己的工作重点转移到主要质量参数监控方面，并把这些列入到新的质量管理文件之中，就会发现药品生产工艺验证发生了质的改变，而且这种改变是有利的，它将会使人们更好地理解药品生产的工艺流程，从而促进工艺流程的不断改进和提高。

当然，药品生产设备的DQ、IQ和OQ认证也一直是不可或缺的认证方法。另外，许多自然科学技术的检验方法，如今也都纳入到设备验证的范畴之内了，并将在未来成为必须的选项。这一点在生产设备的性能方面、在GMP明确的规定要求当中都有涉及。

另外，向监管部门的申报和审批也不再是盲从于质量认证的测试了，例如，当一些验证是在工程实施过程中、在设备调试过程中已经通过了，并且被完整地记录整理之后，其验证计划的书写工作、审批方法等都是可以省略的。

新规定改善数据管理

对于许多药品生产质量负责人来讲，新的规定实际上是一种新的保护，其中不仅仅隐含着药品生产质量的提高，而且也隐含着成本费用的节约。其中的关键在于滚动式的数据采集和评估，这也是连续不断的工艺验证带来的结果。在许多现代化的药品生产企业中，已经安装使用了高性能的数据管理系统。

摒弃了手写的监测结果，缩短了漫长的审批途径，无需再为无尽头的数据记录分类保存工作而犯愁了。

高效的数据管理系统所节约的不仅仅是工作时间，而且也提高了数据的可用性，加速了药品的审批速度，这与ERP系统、MES系统的引入都有着类似的发展过程。

或许在项目的启动阶段，这种工艺验证可能让您在产生收益、节约资金之前先支付较高的费用。但笔者认为，退出投资是毫无意义的。相反地，只有系统化、持之以恒地执行新规定的药品生产企业，才能够在激烈的市场竞争中获得先机。