图1  相关方所应了解并评估的，基于风险防范的3大因素

为了更好地降低药品风险，美国FDA早在2001年8月便发布了药品生产质量管理规范，中国国家食品药品监督管理局也将风险管理当做重点列入到药品生产质量管理规范中。制药行业基于风险防范的方法是指所有相关方都应了解并评估产品、生产工艺和设备3大要素以保障患者安全。因此，阿法拉伐就如何通过生物制药行业设备设计来增强患者安全列出了一份实用的解决方案清单。

美国食品与药物管理局以患者安全为指导原则，以在早期消除风险而非等到药品的验证和生产、甚至是产品召回时才采取措施为目标，于2001年8月发布了“21世纪制药行业的cGMP（药品生产质量管理规范）：基于风险防范的方法”。此针对制药行业所采取的基于风险防范的方法，不仅得到了许多监管机构的认可，也符合行业遵守的规定。在2010年，中国国家食品药品监督管理局发布的药品生产质量管理规范中，风险管理是质量管理章节的重要部分，原文第13条到第15条着重强调了质量风险管理的内容，称质量风险管理是通过使用基于风险防范的方法或审查的方法进行的，包含质量风险评估、控制、沟通和检查的系统化流程；应该使用科学知识和经验来评估质量风险，确保产品的质量、方案、计划、形式和文件与质量风险管理流程的风险级别相一致。

制药行业基于风险防范的方法是指相关方在任何时候都应了解并评估以下3大要素以保障患者安全：产品、生产工艺和设备。

设备虽然只是三者之中的一部分，但却起着非常重要的作用。最先进的设备设计会推动特定工艺的发展，并对其他两者（产品和生产）产生影响，设备的良好设计也确保了药物产品的质量。三要素相辅相成，缺一不可。

阿法拉伐作为拥有125年经验的生物制药行业解决方案和专业设备组件的供应商，清楚地知道改变药物产品质量的因素——质量问题，不仅会降低患者安全度，同时也会导致成本投入增加。

微生物或细菌：对于含水分的药物尤为关键，其细菌滋生非常快速；

制药产品：特别是对于多品种生产装置来说，存在交叉污染风险，新批次产品污染风险与旧批次产品残渣相互影响；

清洁剂：未能彻底清除的清洁剂会污染药品；

产品接触面：非常重要（但有时却被忽略）的是，任何与药品接触的材料不得为反应性、析出性或吸附性材料；

气载微粒与粉尘：与生产过程相比，周围环境含有更多的细菌与粉尘颗粒；

用于操作过程中的物质：如润滑油、润滑脂以及冷却介质或加热介质，极容易导致药物污染。

因此，阿法拉伐就如何通过生物制药行业设备设计来增强患者安全列出了一份实用的解决方案清单，并写明了选择正确设备所要考虑的重要因素。

因素1：清洁性

两个基本概念是清洁性的基础，即：由Sinner博士于1960年提出的TACT周期，以及“你无法清洁你接触不到的东西”的基本规则。

TACT周期展示了清洗在设备表面所产生的影响，而时间、作用力、化学品和温度等参数都会对清洗效果产生一定的影响。

TACT周期显示时间和至少另外一种参数对从表面清洗残渣产生的影响。如果其中一种参数增加，另外一种则可能减少。从成本角度考虑，时间、化学品和温度也会增加清洗成本，作用力参数最好在设计清洗设备时就构建好，从而来代替需要减少时间、化学品和温度参数的方法，随之减少清洗成本。

清洁性的另一基本概念：你无法清洁你接触不到的东西。以洗手为例：如果双手浸入清洁液中但双手掌紧贴在一起，清洁液就不能到达手掌，因此也无法将其清洗干净。

死角、气穴和狭缝都是清洗工艺参数，尤其是剪切力在表面的某些区域受到限制的例证。

清除死角底部的残渣非常困难。原因是死角形成的时间越长，湍流和剪切力到达其底部的力量就越微弱。这意味着无法接触到死角底部的残渣，即使利用化学品和温度的方法也同样无能为力。

气穴是在空气无法排空的区域产生，此情况更为糟糕。当气穴产生时，清洁液将无法到达气穴顶部，因此此处的表面根本不可能被清洗干净。

设备设计中最常见的隐患也许是狭缝问题。如果对狭缝和死角的L/D测量值进行比较，会发现狭缝的L/D测量值往往可以达到100。死角清洗的指导原则中，建议零死角或者最坏的情况下，L/D的最大测量值不得超过2或3。因此就不难理解在制药行业的卫生系统或设备中根本不允许狭缝出现的原因了。在很多案例中，制药公司使用有狭缝的设备或系统进行生产，进而产生一系列药物产品、清洁剂和钝化剂清洁的渗漏问题，这些物质通过清洗和漂洗根本无法去除。强烈化学品的渗漏不仅带来对药物的污染问题，还可能直接导致不合格产品批次的产生。更糟糕的情况是，被污染的产品还会引起患者中毒，甚至导致更为严重的问题。

为了保障患者的安全，必须采取预防措施避免设备中狭缝的出现。进一步需要注意的一点是，避免设计缺陷的同时，药物生产商也会在清洗液和清洗时间上节约成本，从而利用较低的成本生产出更加安全的产品成为可能。

高剪切力或周转速度，是清洁工艺中非常重要的参数。如果作用力增加，化学品、温度和时间参数可以被减少，而获得同样的清洁效果，便非常理想。然而，保证周转速度足以接触到所有产品的表面非常关键。

设备表面也会对清洁性产生影响。在选择设备表面之前，应首先考虑将要在设备上操作的产品类型，处理粘性产品要特别注意。电解抛光表面比机器抛光表面要易于清洗；Ra值低的平滑表面比Ra值高的粗糙表面要易于清洗。

可排尽性对清洁性有着间接影响。如果清洁过的设备没有完全干燥，细菌就会在设备的潮湿区域滋生，并在储存、清洁和操作的过程中对系统产生污染。因此，在清洗和操作之间需要储存时间的批量处理的过程中，或者在需要蒸发工艺的系统中，非常有必要精心设计生产系统并选择可排尽性良好的设备。

因素2：无菌设计

周围空气中含有大量可能污染系统和产品的微粒和细菌。对于并非在清洁室内安装的系统和具有高无菌要求的药物产品，这种情况格外需要注意。这就是为什么保障系统的无菌设计是确保产品质量的一个关键因素。

无菌设计应该将产品完全密封，使其不得接触外界环境，例如槽罐。无菌解决方案的槽罐出口阀应采用隔膜型阀门以确保阀门一直密封，隔绝外界环境。槽罐一般都会配有搅拌器——一般情况下为用于无菌系统的磁力搅拌器，此磁力搅拌器没有轴和其他连接外界环境和槽罐内部的设备。

因素3：设备材料

设备材料是影响产品质量的另外一个重要因素。大多数人选择设备材料时，经常会忽略添加物或研磨颗粒有进入药物的风险。考虑设备运行中的所有介质尤为重要，包括药物产品、清洁剂、钝化剂以及可能用到的蒸汽或消毒剂，这些都会通过降解或腐蚀对设备材料造成影响。

在设备选材时，不仅要选择合适的钢种，还要调查材料表面、合成橡胶、添加剂、磨损颗粒与锈蚀中所存在的潜在性污染风险。这一点对于添加剂尤为重要。然而不幸的是，在设备的生产中，一般都很少考虑可能会用到的添加剂的问题，如润滑脂或增滑剂。应考虑所有需要的添加剂是否有毒或会引起中毒？设备表面是否有残留的添加剂？如果有，如何将其从设备表面去除。

因素4：防混设计

在防止清洁液、操作材料或其他物质与药物接触方面，防混解决方案有着重要的作用。例如清洁介质应双层密封，以将其与生产工艺隔离开，并在最大程度上减少CIP系统的直接污染。 如果第一层密封被破坏，不应造成清洁介质直接与药品接触，应该有第二层密封来防止污染并最好可以进行密闭性检查。如今，越来越多的CIP系统与生产工艺直接连接，这就意味着CIP系统与药物生产工艺之间的阀门在防止混合方面起着重要的作用，也因此被称为防混阀。如果两层密封中有一层漏水，排水通道会将渗漏的液体通过阀门排出，并发出警告。药品也必须防止受润滑油、加热介质、制冷介质或其他与其接触的物质的污染。

因素5：性能稳定

显而易见的是，如果生产药品的工艺不稳定，那么生产出来药品的质量也不稳定。为了确保药品生产的稳定性，应确保并理解以下3点：

验证系统只有在以其接受验证时的方式运转才是有效的；

当系统完全清洁并维护得当才可通过验证，因此所有系统及其设备需要清洗和维护。清洁程序确保设备在被污染后被清洗干净，维护程序则确保设备在合适的时间维护得当，从而保证设备始终如新的运行或运转。

在每一轮维修结束后，应执行变更控制程序并应进行再验证。

在维修期间，有可能需要拆卸并组装设备或更换易损零件。如果操作不当，都可能会影响设备的运行。因此在选择设备时，调查设备的质量是非常重要的。

因素6：设备文件材料

在确保产品质量和安全方面，设备文件材料有着不可忽视的作用。为了促进设备的采购程序，阿法拉伐制定了一份设备文件核对表：

包含图纸或零件规格的设计文件以确保获得正确的备用零件；

能够证明材料符合规范以及备件更换的材料证明与表面光洁度证书；

生产程序文件以确保设备和备用零件在生产过程中没有被污染；

安装、操作以及维护手册；

供应商用来确保设备稳定性的质量程序文件；

证明设备满足规范要求的性能测试证书；

标准已经用于不同测试和规范的设备规格书。

因素7：成本

设计正确的系统及其设备还能够最大程度地减少生产成本。生产越经济有效，就越能在减少污染风险方面给予更多的投资空间。

小结

上述7大步骤形成良性循环。在实施阿法拉伐提出的减少设备风险因素的同时也可能会进一步减少生产成本。举例如下：

如果提供正确文件和正确的设备质量，安装、认证和验证将会更容易、更快速、更便宜；

操作稳定、安全且易于清洗的设备可以最大程度减少不合格产品的批次；

安全且易于清洗的设备能够很大程度地减少清洗成本和时间；

易于使用和维护的优质设备，维护间隔时间长，且维护更快更安全；

提供正确文件的设备可以确保控制程序的安全变更，许多情况下，在使用和维护后都不需要验证或认证。