编者按：随着新版GMP的扑面而来，质量风险管理也开始成为业内各种技术研讨会上纷纷热议的话题。对于企业来说，质量风险管理不仅仅是质量部门的义务，而是全体成员的共同责任。但若要切实有效地在企业内部实施质量风险管理，首先必须得到企业管理高层的带头支持。而企业管理高层所关注的是，质量风险管理能否为企业带来实实在在的利益？

质量风险管理究竟能给企业带来什么呢？本期特设专题论坛围绕这一话题邀请业内专业人士发表各自的观点，并将针对部分企业在质量风险管理实施过程中产生的诸多问题予以解决。

“从企业的实际能力出发，从风险相对较大的步骤或工艺出发，逐步更新和改进，不要大而全地全面铺开，这本身就是基于风险的原则。”
——顿昕先生，Merck Millipore 法规及验证经理

PROCESS：您认为实施质量风险管理能够为药品生产企业带来哪些利益？

顿昕：质量风险管理是企业保证产品质量的重要手段，有利于企业对自身产品质量及工艺过程风险的认识与控制。

为质量决策提供依据，防止盲目主观判断。

提高工作效率和计划性，最有效地将企业的人力、物力、财力用于处理最主要的风险点。

PROCESS：目前，国内药厂在推行质量风险管理的进程中经常碰到哪些问题？

顿昕：目前主要存在以下几方面的问题：

1. 风险管理流于形式

制定了若干规程，却没有依据企业实际情况制定。经常看到一些企业，在风险管理上有很多制度，大多都是从相关书籍或其他文献照搬，并没有结合本企业情况制定。不同的企业背景、产品、工艺，当然风险管理的实施不同。这种千篇一律的规程只能是空洞并且是泛泛而谈，无法遵照实施。例如，我们在一家企业看到风险管理中有10种以上风险管理工具的介绍，但几乎没有看到实施的结果。

指出了若干风险的识别，却没抓住要害。由于对技术原理了解不深入，无法抓到工艺中的实际风险点。

例如在无菌操作风险评估中，没有重视洁净服灭菌过程中的风险认识。

制定了若干方案，却没有经过培训的合格人员参与，或没有时间实施。

2. 利用质量评估对付质量缺陷或管理缺陷

有些企业在一些硬件或者软件上，不能达到GMP的要求。这时候，他们不是主动采取措施改进工作，而是利用风险评估进行蒙混过关。例如，一家采用非最终灭菌工艺的注射剂生产企业，过滤后滤器的完整性测试不合格。这时，他们不是去寻找不合格的真正原因，而是通过风险评估的方式，认为概率上99%的滤器不合格是假阳性，最后产品放行。

3. 要切实实施风险管理，我认为应该从以下几点着手：

加强人员的培训与学习，培养相关人才。如果对技术问题没有深入地认识，风险管理一定是流于形式或者纸上谈兵。我认为风险管理、验证和技术理论、工程实践是密不可分的。例如，在对现有除菌工艺进行风险评估时，如果我们不知道压差对膜结构产生重大影响，就不会意识到高压差带来的风险，更不会去制定最大压差，并按这一最差条件进行验证。

实事求是。制定风险消减的方法和计划后，就要实事求是地落实。

从企业的实际能力出发，从风险相对较大的步骤或工艺出发，逐步更新和改进，不要大而全地全面铺开，这本身就是基于风险的原则。

“风险管理不仅仅是‘风险管理’，客观上讲它的延伸部分即风险分类、风险指数和风险趋势等，都是企业生产质量控制的珍贵的经验和财富。”
——刘阳先生，博南石（Lodestone）咨询顾问（上海）有限公司资深顾问（cGMP和计算机系统应用）

风险管理的正面影响

制药行业的核心目标是“保证患者的安全”，整个生产过程自始至终都必须保证药品的“质量”，然而可能影响药品质量的因素无处不在，包括厂房、设施设备、人员、生产工艺、实验室方法、过程控制等，因此我们需要一个基于科学和先进技术的体系对可能影响质量的因素进行分析、评估和决策，风险管理应运而生。

风险管理体系的规划、建设和实施是一个长期的过程，从企业的角度来讲，它会产生诸多的正面影响和作用，具体列举如下：

合理分析、评估和定义企业“质量因素”工作范围，避免范围过大造成资源上的浪费；

高效地规划和协同公司相关的资源（资金、人员、设施设备等），提高公司资源的运作效率；

有效控制生产过程中出现的偏差：通过合理地分析和评估可以找到问题的根源；与此同时，通过对风险指数的控制，可以合理地组织资源解决“必须”解决的问题；

可以有效地定义企业“质量”管理范畴：不仅仅是对企业内部的“质量”控制，更为广泛地是对药品生命周期内“质量”的控制，如：外部的供应商、物流商等；

风险管理不仅仅是“风险管理”，客观上讲它的延伸部分即风险分类、风险指数和风险趋势等，都是企业生产质量控制的珍贵的经验和财富；

最后，作为制药企业“质量体系”基础的风险管理将为企业未来成长提供一个强有力的动力分配体系，从业务拓展、业务优化，到先进技术的采用都将得到有力的理论和实践的支持。

风险管理毋庸置疑对制药企业有着承前启后的作用，无论是基建项目还是设备采购项目，无论是工艺变更还是实验室方法变更，无论是过程偏差还是OOS（超标）控制，都将基于风险管理基础之上而形成对RC（根本原因）分析和等级控制。

因此，风险管理概念的引入将成为中国制药行业“里程碑”式的事件！

规划和实施的主要问题

风险管理的概念是一个较新的概念，就风险管理体系规划和建设而言，将具有涉及面广、参与人员众多、实施复杂大的特点。例如：生产过程偏差控制的风险管理需要公司高层、QA部门、生产部门、采购部门、设施设备维护部门、工艺专家等的共同参与。期间问题主要集中于：

组织架构上的问题，即风险管理小组的人事组成，包括组长、组员、协调人、岗位和职责，以及合格的人员资质等；

风险管理系统方法定义的问题，这期间企业需要明确风险管理体系的理论基础和分析方法、风险指数的控制等级、风险类型分类和适当统计方法，以保证风险分析的理论依据和实践依据；

风险管理SOP编制和发布的问题，包括格式、操作流程、内容、适用范围、SOP的评估、SOP的审核结论和签字、SOP的发布和接收；

风险管理的实施问题，由于制药企业的过程控制是个较为复杂的质量控制过程，包括诸多的质量数据、多地点协同、多设备执行、多部门协调和多人员参与（包括现场人员），因此企业需要适当的培训机制来保证人员的意识和执行力，确保准确的执行；

风险管理结论的管理问题，即企业需要形成完整和及时的风险管理报告。保证风险管理执行过程记录的完整性和时效性，风险管理经验的累积性（内容、等级、分类等），为企业未来的风险管理不断地积累科学和客观的经验。

理顺风险管理流程

风险管理体系的管理目标是“质量事件”，即可能影响到药品质量的所有的事件和因素，因此风险管理是一个跨不同层次的和部门的平台，需要企业和合作伙伴协同来解决上述问题。

首先，企业在风险管理体系建设之初需要公司的高层参与，例如：公司负责质量的VP（副总裁），将成为该小组组长，成为相关审批工作和重大质量事件的主管人；其次是相关的关键人员，例如：质量放行人、QA部门主管、生产部门主管、QC部门主管、采购部门主管、设施设备部门主管等将成为该小组的组员，同时质量放行人或者QA部门主管将成为副组长和协调人，来负责具体行动的执行和协调工作（包含SOP编制）；最后是现场的执行人员，具体负责记录、报告和行动；除此以外需要适当引入关键的合作伙伴，以完成相关的告知和协同行动。

风险管理体系需要科学的、可实践的、先进的方法论来支撑日常的分析、评估和执行的动作。在国际上通常会采用风险分析方法和统计分析方法两个部分，其中风险分析方法一般包含FTA、FMEA和HACCP三个部分，而统计方法视不同的企业情况有基于风险类型统计、基于风险等级统计或者是其他的统计方法。

风险管理SOP的编制是一个严谨的过程，因此编制流程的定义非常重要。编制的流程通常由QA部门人员负责，按照企业统一的SOP格式来制定相关内容和定义适用范围，然后由风险管理小组共同来评估，形成完整的SOP，最后由组长签字发布；由QA部门人员负责该SOP的发放，保证相关部门的接收；需要特别注意关键合作伙伴的告知和接收。

风险管理流程需要在不同的部门、领域和人员共同完成，因此在执行初期需要对相关人员进行适当的培训，确保人员的合格资质；之后指定人员来执行，包含：信息采集、报告提交、初级审核、会议审核、CAPA（预防和纠错行动）、报告提交、结论评估、后续行动。

最后，报告和结论的整理，企业不断地积累相关的“质量事件”的评估、处理、记录和分析过程的信息，通过合适的统计分析方法丰富企业自身对质量管理的经验，形成一个庞大的数据库，为企业今后质量趋势分析和质量控制打下更加优良的基础。

“质量风险管理恰恰是一种事先的，有组织的活动，要求企业基于各种数据、现状，对所有风险相关的过程进行分析，识别出存在的和潜在的风险；进而进行风险分级，使企业能够根据风险的优先程度，制定整体的风险消除计划，有效地分配资源， 实现我们质量管理的宗旨——预防性与系统性。”
——赵云霞女士，发泰（天津）科技有限公司质量经理

质量风险管理的作用

质量风险管理的定义是，贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、通报和回顾的系统化过程。它涉及有关产品质量的各个环节，包括研发、申报、生产、销售等。

在GMP提出风险管理要求前，我们企业也一直在进行着质量风险管理的所有相关工作，这包括：变更管理、偏差控制、OOS管理、客户投诉管理、产品召回管理、产品质量回顾、自检、产品放行、纠正和预防措施等。实际上我们企业在药品生命周期中进行的所有活动都是在控制及管理风险。只要我们做到了以上所有活动并整合管理，就达到了质量风险管理的目的。据我了解，有一些公司利用定期质量会议、公司CAPA系统、产品年度回顾及年度质量计划的手段，已经做得非常好了。

但在大多数企业，存在只做到事后补救、非系统性评估整改计划及落实，从而无法有效预防问题发生的情况。

质量风险管理恰恰是一种事先的，有组织的活动，要求企业基于各种数据、现状，对所有风险相关的过程进行分析，识别出存在的和潜在的风险；进而进行风险分级，使企业能够根据风险的优先程度，制定整体的风险消除计划，有效地分配资源， 实现我们质量管理的宗旨——预防性与系统性。

如何使用和落实

目前，国内药厂在推行质量风险管理的进程中，可能存在以下问题：错误理解风险管理的意义及作用，把它当成一个新鲜的概念，不知如何使用和落实；流于表面，为了所谓管理做文件，而放弃了其真正的核心作用——实现质量保证的预防性及系统性；视为质量部门的工作，而非全员的工作；

针对上述问题，其解决方法在于：真正理解GMP要求进行风险管理的目的；找到风险评估的工具（网上很容易找到）；建立风险管理SOP及台账；得到公司高层领导的支持，可让高层领导作为风险管理小组的组长；建立风险管理小组，各部门经理为组员；从基层开始进行风险识别，高风险项目进入公司风险台账；每个高风险项目制定风险管理人，负责风险的消除计划及实施；定期回顾；将风险评估情况作为质量月报及绩效考核的内容。

“工程设计是产品质量和工程质量的源头，工程建成就意味着为产品质量和生产过程的安危定终身，影响极其深远。新版GMP在医药工程设计中引入质量风险管理，是确保药品质量的重要环节。”
——郭维图先生，教授级高级工程师，原山西医药规划设计院院长，现东南医药生物工程技术研究所教授

制药厂房设计的风险管理

卫生部颁布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》3月1日正式实施。本次修改后的GMP对厂房与设施的规定更加明确、要求更加具体，并将风险管理列入厂房及设施中，将“厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险”作为指导原则。

例如，新规定在厂址选择中提出制剂厂最好选择建于气候适宜、空气清新、无其他污染源、绿化多、交通方便的市郊，避开闹市区、化工区、沙尘区和交通繁杂区，厂区布局应该明确分区，洁净度高的厂房应该在主导风向的上风侧，人流物流明确分开，绿化覆盖率不宜少于40%，植物必须不开花，路面必须固化不露土，生产过程中产生致敏性、成瘾性、毒性等物质必须有隔离带和排放物的净化措施等等。除规划好本企业厂区的总体布局以外，还应该关注厂区以外100m以内的周边环境。

总之，要避开产生污染的种种威胁，确保遵守“药品生产企业必须有整洁的生产环境”这一指导原则。

所谓生产环境不仅是外部环境，还需要创造良好的内部环境。无论新旧规范都强调污染的防治和风险的存在，因此厂房设计时必须将人流物流严格分开，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，设备及物流输送系统需要密闭并尽可能采用闭合的生产线等。

众所周知，工程设计（总平、厂房及设施与设备）是产品质量和工程质量的源头，工程建成就意味着为产品质量和生产过程的安危定终身，影响极其深远。

新版GMP在医药工程设计中引入质量风险管理，是确保药品质量的重要环节。

HVAC系统验证中的风险管理

除了保证药品的内在质量外，还必须确保生产环境满足相应剂型的温度、湿度、洁净度要求，以防止药品因吸潮、污染给患者用药安全带来风险。

杜绝空气污染，首先要确保洁净区维护结构的密闭，尽可能防止产尘和积尘。故要求直接生产区尽力减少不必要的空间、减少操作人员，提倡选用自动化程度高、可密闭操作的生产联动线，在此基础上设计空调净化系统。

目前的空调净化系统，除了一些大型企业外，多数中小企业为了降低产品的动力成本，控制系统大多采用手动操作方式，风压、风量不符合相应剂型的规定。为了施工方便许多送回风系统干管与支管的连接方式为90°而不是135°，如此一来不但增加管道阻力提高能源消耗，同时增加管内积尘的风险造成交叉污染。

对于生产特殊药品的岗位，无论是生产系统或空调系统的尾气，应该严格按照尾气净化达标的规定排放。

空调系统常出现的污染风险通常是在过滤系统，空调箱安装有粗、中、亚高效或高效过滤器，空气中细菌大小为0.5μ~5μ，多数为1μ，固209B除尘尘粒粒径以0.5μ的数量级为标准。

尘粒是细菌的载体，形成“生物粒子”，所以除尘可达到除菌的目的。初效过滤器，初阻力≤3mm水柱，计数效率≥20%，主要除去＞10μ的尘粒；中效过滤器初阻力≤10mm水柱，计数效率达20%~90%，主要除去1~10μ的尘粒；亚高效滤器初阻力≤15mm水柱，计数效率达90%~99.9%，可除去＜5μ的尘粒；高效滤器初阻力≤25mm水柱，计数效率≥99.97%，可除去＜1μ的尘粒。

据资料介绍，高效过滤器对细菌的穿透率为0.0001%，对病毒（0.0μ）的穿透率为0.0036%，所以高效过滤器对细菌的截留率达100%，即通过高效过滤器的空气是无菌的。

因此，为有效控制除尘风险，一般需要中效及亚高效滤器的前后两侧安装压差计进行监控，对高效过滤器在安装前必须检查其合格证，必要时进行指标检测。

此外，如果个别岗位需要安装局排，需要考虑风量、风压的平衡，并在排风管上安装止回阀，防止未净化的空气倒灌。净化区不连续生产时应设值班风机保持洁净区的正压，为防止因停电造成对生产过程损害，需要对空调净化系统、生产联动线及关键岗位专门设置双电源，避免因突然停电给生产带来的风险。

现在，许多空调净化系统都通过计算机对风量、风压、温度、相对湿度、洁净室的尘粒、菌落、区域压差等参数进行有效控制和记录，以此有效控制空气污染的风险。

“只有在整个产品生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各阶段均保持与其在临床研究阶段一致。”
——欧唯特（Arvato）信息系统（上海）有限公司

有效的质量风险管理有助提升决策水平

在一个药品，包括其各个组分的生产和使用过程中，必定会存在一定程度的风险。质量方面的风险只是总体风险的一个组成部分。企业必须认识到，只有在整个产品生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各阶段均保持与其在临床研究阶段一致。通过在产品研发和生产过程中对潜在的质量问题实施前瞻性的识别和控制手段，建立有效的质量风险管理方法，才能进一步确保患者使用到高质量的产品。此外，当遇到质量问题时，质量风险管理的实施有助于提升决策水平。有效的质量风险管理能使所作的决策更加全面、合理，同时能向管理部门证明企业的风险处理能力，有助于管理部门监督的深度和广度。

虽然质量风险管理在现今国内的医药领域里已有所应用，但一直存在局限性，尚未充分发挥风险管理所应起的作用。质量体系在医药行业中的重要性毋庸置疑，而质量风险管理显然正在成为质量体系的重要组成部分。

众所周知，“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合。然而，要使各利益相关者对风险管理的应用达成共识是不容易的，这是因为各个利益相关者认识到的潜在危害可能不同，并对危害发生的可能性和严重性有不同的判断。在医药领域中，尽管存在着诸如患者、医疗机构以及政府管理部门和制药企业等多个利益相关者，但通过质量风险的管理来保护患者无疑是应被关注的首要问题。在质量体系中，质量风险管理是一种以科学为基础，并且切合实际的决策过程,适当使用质量风险管理并不是要回避企业遵守法规要求的责任。然而，有效的质量风险管理能使所作的决策更加全面、合理，同时能向管理部门证明企业的风险处理能力，有助于提高管理部门监督的深度和广度。另外，质量风险也有助于各方利益相关者更好地利用资源。