数据完整性对中国制药企业GMP检查的影响分析

张铁军、韩文涛、韩静 2025-05-05

欧盟、WHO、美国、中国等药政监管机构对制药企业进行GMP检查时发现的缺陷项中数据完整性缺陷引起了极大关注。数据完整性是质量体系的基本要求，也是GMP的基本要求，中国制药企业只有加强质量意识、提升质量管理水平、健全质量管理体系，才能从根本上解决数据完整性问题，轻松应对国内外药政监管机构的GMP现场检查。本文从以上方面分析了数据完整性对中国制药企业GMP检查的影响。

随着人类药品质量意识的不断提升，欧盟、世界卫生组织(World Health Organization，WHO) 、美国、中国等各国药政对药品质量监管的日益严格，近年来我国的药品生产企业在接受国内外药政的药品生产质量管理规范 (Good Manufacturing Practice，GMP)检查过程中，关于数据管理规范的缺陷数量一直在增加^［1-6］。如何制定措施并加强控制以确保良好的数据管理，从而保证贯穿于整个数据生命周期的完整性，是我国制药企业急需解决的问题^［4］。

Part.01

数据完整性提出的背景及定义

1.1

数据完整性提出的背景

近年来，欧盟、WHO、美国等药政监管机构在GMP 检查中发现数据完整性方面的 GMP 违规现象越来越多，这些违规已经引发了大量的监管行为，包括警告信、进口禁令和处罚令状。为了保证药品的安全性、有效性和质量可控性，欧盟、WHO、美国等药政监管机构相继发布了一系列关于数据完整性及GMP 符合性的指南^［4-6］。

1.2

数据完整性的定义

英国药品和健康产品管理局 (Medicines andHealthcare Products Ｒegulatory Agency，MHＲA) 于2015 年 3 月发布了“GMP 数据完整性定义和行业指南”。该指南指出: 数据完整性的范畴包括所有数据在整个数据生命周期中的全面性、一致性和准确性的程度。根据 MHＲA 的指南，数据完整性是药品质量管理体系中的一个基本要素，用以保证药品符合所要求的质量，指南中描述了 MHＲA 对制药企业 GMP 环境下数据的期望，这些要求是对已有欧盟(EuropeanUnion，EU) 药品法规第 4 卷 EU GMP 的完善^［4］。

WHO 于 2015 年 9 月发布了“数据与记录管理规范指南”征求意见稿，该指南指出: 数据完整性是指贯穿整个数据生命周期的数据采集是完整的、一致的和准确的程度。所收集的数据应该是准确的、清晰的、同步记录的、原始的、可归属的，即准确性(accurate) 、清晰可辨性(legible) 、即时性(contemporaneous) 、原始性 (original) 和可归属性 (attributable) ，通常被称为“ALCOA”。保障数据完整性需要适当的质量和风险管理系统，包括遵守合理的科学原则和良好文件规范^［5］。

美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA) 于 2016 年 4 月发布了“数据完整性及其动态药品生产质量管理规范(current GoodManufacturing Practice，cGMP) 符合性行业指南”草案，该指南指出: 数据完整性是数据的完全性、一致性和准确性。完全、一致和准确的数据应该具有归属性(attributable) 、清晰可辨性、即时性、原始性和准确性，即“ALCOA”。FDA 期望数据是可靠准确的。cGMP 法规允许企业运用以风险为基础的策略来预防和检测数据完整性问题，企业应基于对其工艺的理解和技术商业模式的知识管理来实施有意义并且有效的策略以管理数据完整性风险^［6］。

Part.02

EDQM，FDA，CFDA GMP检查中数据完整性缺陷的统计分析

自2014年起，欧洲药品质量管理局 (EuropeanDirectorate for Quality Medicines，EDQM) 、FDA 等药政监管机构为了从源头上保障药品的安全性、有效性和质量可控性，加大了对制药企业的监管力度，严厉打击制药企业的各种造假行为，对生产现场不符合 GMP 的企业，吊销其欧洲药典适应性证书(certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia，CEP) 、EU GMP 或者签发警告信，禁止其药品进入相应的监管国家^［7-10］。从其现场检查缺陷项可以看出，监管机构对数据完整性的要求日益增高。在欧盟、美国等国际监管形式日益严峻的背景下，中国食品药品监督管理总局(China Food andDrug Administration，CFDA) 采用药品注册申请核查与 GMP 现场检查 2 种监管方式，对临床试验数据不真实和不完整的药品注册申请不予批准，对生产现场不符合 GMP 的制药企业，收回其 GMP 证书，禁止相关药品在市场流通^［11-16］。

2.1

EDQM

2014—2016 年，EDQM 对进入其境内的药品生产企业开展 GMP 现场检查，生产现场不符合 GMP的制药企业见表1^［7］。

表1 2014-2016年EDQM现场检查不符合GMP的制药企业

从表1 可以看出，EDQM 进行现场检查发现不符合 GMP 的制药企业中中国和印度的企业最多，这与中国和印度是世界两大仿制药生产大国有必然联系。

表2 2014—2016年EDQM现场检查GMP缺陷项^［7］

从表2 可以看出，数据完整性缺陷占总缺陷项的21.58%，这与 FDA 对数据完整性的关注程度有一定差距。但是，随着 FDA 在中国和印度制药企业 GMP检查过程中发现的数据完整性缺陷越来越多，EDQM在未来的检查中更加重视这个方面也不是没有可能。

2.2

FDA

2014-2016 年，FDA 对进入美国市场的药品生产企业开展 GMP 现场检查，对不符合 GMP 的企业，签发 483 警告信，见表3^［8-10］。

表3 2014-2016 年 FDA 签发警告信的企业列表

从表3 可以看出，FDA 在 2014 年 1 月—2016年 5 月期间共签发了 42 封警告信，其中，19 封发给了印度制药企业，占总量的 45% ，9 封发给了中国的制药企业，占总量的 21% 。另外，2016 年 1—5 月FDA 签发了 4 封警告信，全是给印度企业，可以看出 FDA 对印度企业的监管力度很强。由于中国和印度同为仿制药生产大国，可以预见 FDA 对中国制药企业的监管力度会进一步加强。

由表4 可以看出，FDA 给企业发出的警告信中数据完整性缺陷占总缺陷项的 32． 14% ，远高于EDQM 不符合项中该缺陷的比例。42 封警告信中有 37 封涉及数据完整性缺陷，这充分说明了数据完整性是 FDA 近几年检查的重点，可以预见数据完整性缺陷也将在 2016 年 FDA 发布的警告信中占较高的比例。

表4 2014-2016 年 FDA 现场检查 GMP 缺陷项列表^［8-10］

2.3

CFDA

2.3.1 药品注册申请核查

自 2015 年 7 月 22 日起，CFDA 对已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查工作，截止 2015 年 8 月25 日，完成的药品注册申请自查情况见表5^［11-12］。

表5 2015年7月22日-2015年8月25日CFDA药品注册申请自查列表

由表 5 可以看出，本次药物临床试验数据自查涉及 1622 个品种，其中，申请人提交自查资料的注册申请为 1094 个，占 67% ; 主动撤回的注册申请317 个，占 20% ; 申请减免临床试验等不需要提交自查资料的注册申请 193 个，占 12% 。

CFDA 对完成自查资料的药品注册申请逐一进行临床试验数据核查。截至 2015 年 12 月底，共发现 22 家企业 24 个注册申请存在临床试验数据不真实和不完整缺陷，对上述 24 个药品注册申请不予批准^［13-14］。

2.3.2 GMP符合性现场检查

2014 年起，CFDA 采用跟踪检查、飞行检查等监管方式对中国7 000 多家药品生产企业进行现场检查，对不符合GMP 的企业，收回其 GMP 证书。GMP 证书收回情况见表6^［15-16］。

表6 2014-2016年CFDA现场检查收回GMP证书列表

由表6 可以看出，CFDA在2014年1月-2016年5月期间共收回GMP证书224张，其中，2014 年45家药企50张GMP证书被收回; 2015 年 140 家药企 144 张 GMP 证书被收回; 2016 年 1-5 月 29 家药企 30 张 GMP 证书被收回。224 张被收回的 GMP 证书中 60% 以上都涉及数据完整性缺陷。

Part.03

数据完整性缺陷的本质

EDQM，FDA，CFDA 等药政监管机构在检查过程中发现的数据完整性缺陷问题，其本质是数据管理不规范，主要包括以下几种情形:

① 部分记录数据真实性存疑。

② 电子数据的安全性不足，未采取措施防止未授权人员访问、修改数据，无法保证数据不被删除，没有开启审计追踪功能等。

③ 未记录或及时记录全部的数据和信息。

④ 缺乏对文件和记录的有效控制，如记录更换内容、重抄记录、多处日期和签名不一致等。以上缺陷问题可能影响检验报告的可信度和最终产品的质量^［7-16］。

Part.04

数据完整性的法规依据

随着欧盟、WHO、美国、中国等国内外药政监管机构对数据完整性的日益重视，数据完整性作为国内外药政监管机构对制药企业进行 GMP 现场检查的必查项目之一，其法规依据主要有以下方面:

①人用药物注册技术要求国际协调会(Internationalconference on harmonization of technical requirementsfor registration of pharmaceuticals for human use，ICH) Q7A 第 2．3 条对生产活动中的批记录做了要求，第 5．4 条对计算机化系统的登录权限、数据备份做了要求，对电子数据的输入、修改做了要求，确保数据的准确性; 第 6．6 条对实验室控制记录做了要求; 第 7 条、第 8 条、第 9 条分别对物料、生产过程、包装和贴签做了要求^［17］。这些要求是 ICH Q7A 对药品生产活动中数据完整性的基本要求。

② 美国联邦法规第 21 章(Code of Federal Ｒegulation Title21，21CFＲ) 第 11 部分对电子签名和记录保存做了要求^［18］; 21CFＲ第 210，211，212 部分对数据的存储、备份、修改做了要求，对药品容器、密封性及标签的记录、实验室记录、审计追踪、计算机系统权限设置等做了要求^［19-21］。这些要求是美国 cGMP 保证药品符合联邦食品、药品和化妆品法案关于安全性、鉴别、效力、质量和纯度标准的最低要求。

③ 中国药品管理法第十条、第十一条、第十二条明确规定药品必须按照国家药品标准和药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确，药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验^［22］。这是中国药政对数据完整性的最初要求。

④ 2010版中国 GMP 第一百六十五条、第一百六十六条对记录的填写、修改、保存做了要求; 第一百六十九条对电子数据的输入、复核、备份做了要求，确保数据的准确性及追溯性，并对电子数据系统的登录方式及权限做了要求; 第二百二十一条对质量控制实验室的记录做了要求^［23］。这些要求是中国 GMP 对数据完整性的基本要求。

从 ICH Q7A、FDA 21CFＲ、中国药品管理法、2010 版中国 GMP 对数据与记录管理的要求可以看出，数据完整性是质量体系的基本要求，也是 GMP的基本要求，不仅包括 QC 实验室数据，也包含生产工艺数据; 数据完整性不仅包括电子记录上的内容，也包括纸质记录内容; 数据备份服务器、电子记录审计追踪功能是数据完整性的一个保证方式，但不是唯一方式。

Part.05

数据完整性对制药企业的影响

数据完整性问题是包括中国在内的一些国家的制药企业普遍存在的问题，对制药企业有着极其不利的影响，主要表现在以下方面:

① 制药企业在接受欧盟、WHO、美国等药政监管机构的 GMP 检查过程中，若被发现存在严重的数据完整性缺陷，将被吊销其 CEP 证书、EU GMP 证书，或者由药政签发警告信、进口禁令和处罚令状，禁止其药品进入相应的监管国家或地区。

② 制药企业在接受 CFDA 的监督监管过程中，如果企业递交 CFDA 的临床试验数据存在不真实和不完整的缺陷，其药品注册申请将不予批准; 企业在接受 CFDA 的 GMP 检查过程中，若被发现存在严重的数据完整性不规范行为，将被收回其 GMP 证书，召回已上市药品并禁止相关药品在市场流通，在其停产整顿的基础上，对违法违规行为开展立案调查。总之，数据完整性缺陷对企业的GMP 体系建设、企业的信誉度及企业其他药品的国内外销售均产生严重的不利影响，并且此不利影响短时间内不易消除。

Part.06

数据完整性的实施

中国的制药企业在深刻认识数据完整性问题对其不利影响的基础上，应从以下方面着手，全面实施数据完整性:

① 完善数据与记录管理的技术基础，确保数据的可追溯性。

② 完善记录管理程序和文件，加强记录管理的范围控制，使记录管理流程化，实现数据的完整性、准确性、真实性、即时性与一致性。

③ 建立计算机化系统管理系统，加强电子记录与电子签名的管理，开启审计追踪功能，确保电子数据的真实性、完整性、可追溯性。

④ 加强员工对欧盟、WHO、美国、中国等药政法规的学习，不断提升员工的 GMP 意识与行为。

⑤ 把药品质量诚信建设贯穿到企业的发展战略、生产经营、市场营销、内部管理等各个方面，建立良好的企业质量文化和诚信文化^［24-29］。

Part.07

结语

数据完整性的实施，促使企业从被动式取证向主动实施 GMP 转变，从注重 GMP 条款符合向风险管理、关注产品质量管理转变，从单一的质量人员负责质量管理向全员参与质量管理的意识转变。中国的制药企业在加强质量意识的基础上，不断提升质量管理水平，进一步健全质量管理体系，进而从根本上解决数据完整性问题，轻松应对国内外药政监管机构的 GMP 现场检查，提高企业在国内外市场的竞争力^［24］。

参考文献

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内容来源：张铁军、韩文涛、韩静

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

数据完整性对中国制药企业GMP检查的影响分析

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