国产首个！恒瑞又一重磅药申报上市

2025-01-10

昨日（1月9日），国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药1类新药SHR4640片上市申请获得受理。SHR4640片是恒瑞医药针对特异性表达在肾小管上皮细胞的URAT1（尿酸盐转运体）开发的高选择性小分子抑制剂，是其自主创新的1类抗痛风药物，该药是国产首个申报上市的URAT1抑制剂。截至目前，SHR4640片相关研发项目累计已投入研发费用约27,987万元。

打破进口药物垄断局面？

从上世纪70年代开始，URAT1抑制剂登上历史舞台后，其研发道路就一直颇为坎坷。自首次登上历史舞台至今的近50年间，已有多款产品反复历经了上市、退市。

1971年，第一款URAT1抑制剂苯溴马隆在德国获批，自此安全性问便一直伴随URAT1抑制剂左右。1994年，荷兰率先公布苯溴马隆肝毒性相关事件；随后在2000年，日本又相继报道了三篇由苯溴马隆引起的肝衰竭；2003年，因在欧洲引起爆发性肝坏死案例而被退市。

对此，作为全球药审风向标的美国FDA，始终因“肝损害风险严重”的问题拒批这款药物。苯溴马隆退市后，URAT1抑制剂也随之沉寂； 黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂非布司他成为一段时间热点。

作为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂的典型药物，适用于痛风患者高尿酸血症长期治疗的非布司他在国内占有较高的市场份额。

2013年获批后，这款药的市场表现可谓一路“常青”，直到2020年时遇上了集采，价格从原来的 一片（40mg规格）10元左右降到了1元左右 ，直接导致市场“缩水”。

据中康开思系统数据显示，非布司他在2019年等级医院销售额达 15.32亿元 ； 2020年同比下滑10.4%，达13.72亿元；紧接着2021年大幅下滑至4.06亿元，同比下降70.4%；此后几年销售额均未超出5亿元； 2024年前三季度也仅达3.84亿元。

非布司他

全国等级医院市场销售额情况

来源：中康开思系统

非布司他在2020年价格大幅下降75.1%后，平均单价从92.6元/盒降至23元/盒，此后连续4年单价持续下降。但从销售量来看，虽然2021年销售额从13.72亿元下滑至4.06亿元，但其销售量却同比增长19%，并且连续4年保持正增长情况。

非布司他

全国等级医院市场销售量情况

来源：中康开思系统

不过在国际上，非布司他的心血管疾病风险，也让它被FDA打上黑框。经过数十年沉寂，第二款URAT1抑制剂雷西纳德的出现，一度让人们看到希望。因其在二期临床的数据中公布，雷西纳德疗效显著且安全性良好，甚至可以用于肾衰患者。

这次临床数据促使阿斯利康以12.6亿美元，收购了雷西纳德的原研公司Ardea Biosciences。阿斯利康对其抱以厚望，认为雷西纳德的销售额能轻松突破10亿美元。

阿斯利康的大手笔，也迅速引来了人们的关注，雷西纳德成为了URAT1靶点的希望，国内外的追随者们纷纷追随雷西纳德路线。随着2015年雷西纳德获FDA批准上市，这股巨浪达到了巅峰，URAT1抑制剂迎来了又一个春天。

据统计，自雷西纳德之后，国内超过10家企业参与雷西纳德me too药物布局，其中最快的恒瑞医药SHR4640。但恒瑞的进展也并不是一帆风顺，虽然在2019年SHR4640就已经进入Ⅲ期临床，但临床结果一直未公布。并于2022年开始了和非布司他联用的Ⅱ期临床，可能还是因为单药治疗的安全问题难以解决，转而追求联合治疗方式。

此次SHR4640上市申请获得受理，恒瑞医药也成为国产URAT1抑制剂首位突出重围的药企。从此前结果来看，高剂量组与苯溴马隆相比，SHR4640降尿酸效果更显著，它也有望成为国产首个上市的URAT1抑制剂。

全球高尿酸及痛风在研药物实验数据对比

来源：华安证券

痛风10年终“上新”

URAT1抑制剂江湖秩序或有变？

从全球范围来看，目前全球共有超40余种URAT1药物，但获批使用的主要有苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和多替诺雷等。在中国市场，已上市的URAT1抑制剂包括苯溴马隆、丙磺舒，以及刚刚获批的多替诺雷片等。

12月9日，卫材中国宣布，其新型尿酸盐重吸收抑制剂 多替诺雷片（商品名：优乐思®） 已在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，适应症为痛风伴高尿酸血症。

据悉，自非布司他于2013年在中国获批上市后，迄今已有11年没有治疗痛风新药获批。而从安全性改善和疗效提升来看，痛风用药市场仍存在极大未被满足的临床需求。

据Frost&Sullivan预测，我国高尿酸血症及痛风患病人数会在2030年达到2.4亿人，而国内痛风药物市场规模将从2016年的9亿元增长至2020年的28亿元，并预计于2030年增长至108亿元。

来源：Frost&Sullivan

正因为国内患者数量庞大，以及临床需求未满足，我国对于痛风新药的研发存在迫切需求。 多替诺雷是一种高选择性的尿酸盐转运蛋白（URAT1）抑制剂。 它通过有效抑制肾近端小管URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平。

相较于目前已经上市的苯溴马隆，多替诺雷的代谢产物不含有"对苯醌"或类似物，可避免苯溴马隆的肝毒性。 长期使用对肾功能和肝功能无明显影响。 另外其还具有显著的靶点的高选择性和高效性。多替诺雷选择性抑制URAT1，不影响其他尿酸转运蛋白，提高了降血尿酸的效率。

平安证券研报显示，目前全球至少有20项治疗高尿酸血症/痛风的小分子药物在研，其中以URAT1抑制剂为主。国内企业中，URAT1抑制剂研发进展靠前的企业主要有恒瑞医药 SHR4640（国内Ⅲ期）、璎黎药业YL-90148（国内Ⅲ期）、信诺维XNW3009（国内临床Ⅲ期）、新元素医药ABP-671（国内临床Ⅱb/Ⅲ 期）等。

来源：平安证券研报

从国内研发管线来看，特别值得关注的还有一品红的AR882，其有着同类最优的潜力。目前它在海外已进入临床III期。其过往临床数据表明，相比现有疗法，AR882治疗痛风患者的疗效更好，安全性更高。AR882除了能降低痛风患者的血清尿酸（sUA），还能显著减少痛风石、减轻尿酸结晶负担及降低痛风急性发作率的趋势。