制粒是多种固体制剂的基础操作单元， 在中成药中也较为常见。制粒产品可能是最终成品， 如中药颗粒剂， 也可能是中间产品， 如胶囊剂、 片剂等。中药剂型生产中广泛应用的制粒工艺主要有湿法挤出制粒、 干法制粒、 流化床制粒及喷雾制粒 ４ 种^［1］，其中喷雾制粒更多应用于粉体制备， 在此不多做论述。湿法挤出制粒是通过在药物粉末中加入粘合剂液体， 通过液体架桥原理及机械作用力形成一定形状的湿颗粒^［2］， 再经过干燥、 过筛工序得到颗粒；干法制粒是将药物粉体混合均匀后通过压缩力使粉体离子间产生结合力， 再经过一定孔径的模具挤压、过筛得到颗粒^［3］；流化床制粒又称一步制粒， 是通过气流带动床体内粉体呈悬浮状态， 药液经泵体提供动力雾化后形成 “粘合剂”， 以包裹或粉粒间粘合的方式形成颗粒经干燥、 过筛工序得到颗粒^［1］，在一些文献资料中也称 “喷雾制粒”。

本文围绕湿法挤出制粒、干法制粒及流化床制粒所得颗粒在外观性状、流动性、吸湿性以及对后续制剂过程的影响进行探讨，并浅论不同制粒工艺在生产过程中的质量控制要点，为中药制剂中制粒工艺的选择及考察要点提供参考。

图1 3种常见制粒方式所得颗粒对比图

1.1.1 颜色

根据颜色深浅流化床制粒深于湿法挤出制粒深于干法制粒。从制粒工艺来看，颗粒颜色不同与是否加入润湿剂、是否进行干燥以及干燥时长有关。其中，干法制粒过程无需加入润湿剂且无需干燥工序，颗粒颜色较原辅料混合后颜色略深；湿法挤出制粒在原辅料混合的基础上，加入润湿剂， 颜色的深浅取决于加入润湿剂的量以及干燥时长，润湿剂加入量多，对应烘干时间长，所得颗粒颜色偏深；而流化床制粒是通过将一定密度的膏液通过喷枪喷入底粉中，膏液包裹在底粉表面，较湿法制粒受热时间长，色泽相对较深。王珂等^［4］比较湿法制粒和流化床一步制粒两种方式制备保儿宁颗粒，所得颗粒显示流化床制粒颜色深于湿法挤出制粒，陆超等^［5］ 在进行清热养心颗粒工艺研究中也得到了相同的结论；黄益穗等^［6］进行干法制粒参数优化过程中对比干法制粒和湿法挤出制粒得到的升清降浊颗粒， 湿法制粒颜色深于干法制粒。因此，在进行工艺改进、研究及变更工作中，若产品对颜色要求范围较窄应充分考虑制粒方法不同对产品颜色的影响。

1.1.2 粒度

粒度分布情况会影响颗粒剂包装、胶囊剂和片剂装量差异及含量、 片剂片面外观性状等内在质量^［7］。根据粒度分布均一性， 通常流化床制粒 ＞ 湿法挤出制粒 ＞ 干法制粒。史宁、 路军、 赵文昌等^［8-10］ 通过流化床制粒替代湿法制粒的方式改善颗粒粒度分布从而缩小压片过程中片重差异， 证明粒径分布情况对颗粒剂包装、 片剂及胶囊剂装量差异的控制影响非常关键。此外，对于标示量相对较小的颗粒剂、 胶囊剂或片剂，装量的控制对批内及批间含量均一性也存在一定影响。相同处方条件下不同制粒方式所得颗粒粒径分布情况存在差异， 多个品种研究资料显示湿法制粒粒径较大， 在20目以上占比达50％以上，且粒径分布相对分散， 流化床制粒颗粒粒径则处于20～40目之间占比较多， 干法制粒所得颗粒粒径在20 目以上占比较多^［11-12］。因此， 在进行制粒方式选择的过程中， 颗粒粒径分布的评价属于产品在放大生产过程中的关键质量控制点之一。

中药制剂因其原料为中药浸膏及其干燥体，本身具有一定的吸湿性、 粘性， 增加了颗粒制备过程中的难度， 不同的制粒工艺进行中药颗粒制备需进行不同的参数控制以提高产品成品率及质量稳定性。

图２ 湿法挤出制粒工艺流程图

湿法挤出制粒工艺执行时， 除了以上处方方面对制粒过程的影响外， 还应注意浸膏/干膏粉加入后的混合时间；乙醇浓度、 用量及加入后的混合时长；制粒过程筛网松紧程度；干燥床体内颗粒流化状态等参数的控制。在湿法制粒过程中根据原料粘性， 使用的乙醇体积分数通常在50％～90％之间， 乙醇使用量通常为混合粉重量的20％以内^［28-31］。根据浸膏或其干燥体的黏性情况， 润湿剂加入后的混合时间长短会影响软材的黏性及硬度， 从而影响制粒过程。

图３ 流化床制粒工艺流程图

流化床制粒工艺执行过程中， 除了产品处方、喷膏时膏液密度对产品本身产生影响外， 生产过程中的操作参数如：喷雾速度及雾化压力、 流化床流动状态 （风机频率）、 进出风温度的控制及参数之间的配合情况均会影响产品的质量及收率。通常情况下， 初期喷膏时， 喷雾速度不宜过快，容易造成颗粒颜色不均， 而相应阶段雾化压力与进风温度应相匹配， 雾滴大小、 进风温度影响着床体内液滴与底粉充分接触程度、 粘合度以及是否出现塌床；喷浆阶段喷雾速度可适当增加， 促进床体内小颗粒之间的粘合成型， 在喷膏、 喷浆阶段进风温度、 雾化压力应随床体内物料沸腾状态进行调整， 防止因喷雾速度过快或床体内物料干燥不及时造成的塌床。

图４ 干法制粒工艺流程图

干法制粒工艺执行过程中， 在处方固定的前提下， 下料速度、 轧辊间距、 轧辊转速及液压压力是一组需要动态平衡的参数， 参数之间的匹配程度直接影响到颗粒成型率、 颗粒硬度、 溶化性、 性状等方面，生产过程中需要根据出料情况随时进行参数调整。

综上所述，不同制粒方式对产品质量影响的侧重点不同。目前，研究者在进行制粒方式筛选时主要从处方组成、成分特点、成型率及对后道工序的影响等因素方面进行工艺优化，评价指标也多从颗粒剂常规检测指标如粒度、水分、休止角等方面进行评价^［44-45］，仅少量研究者在进行这些基础物理指标研究的前提下，采用数学模型、分析软件等多元方式，从产品质量均一性、批间一致性、指标成分筛选及检验方法建立等方面出发，进行工艺优化前后产品质量的对比研究工作^［46-48］。从产品质量、安全方面考虑，研究者在进行制粒方式变更或产品研究过程中应充分考虑除常规检测指标外的其他可能影响，借助先进的分析软件及适用的数学模型充分评估以上变化对产品内在质量的影响以及生产放大过程中的质量控制方法。此外，不同的制粒方式，其生产过程中需要进行控制的参数要求不同，在参数优化、工艺研究阶段应根据所选制粒方式，结合设备特点进行参数优化筛选。