已确定的罕见疾病超过 10,000 种。由于缺乏准确的诊断工具、新生儿筛查机会不足以及治疗选择有限，这些疾病与特别高的未满足医疗需求相关。基因疗法作为一种治疗方法具有广阔的前景，特别是对于罕见的单基因疾病，其中已知疾病有 6,000 多种。截至2023年6月，美国FDA已批准15种细胞和基因疗法，其中7种是批准用于罕见疾病的基因疗法（表1）。目前，FDA批准的疗法使用病毒递送载体（表1），包括AAV、腺病毒和单纯疱疹病毒（HSV）。在这里，我们提供了对第一代基因疗法的关键要素和经验教训以及基因疗法市场前景的看法。

第一代基因疗法的演变

基因疗法被定义为引入或去除遗传物质或修饰基因表达以改变个体遗传密码的生物学功能，从而达到治疗效果。一般来说，基因疗法的类型包括：基因替代、基因编辑、基因抑制。所有这些方法都需要将遗传物质转移到细胞中。因此，递送方法是基因治疗的关键方面之一。根据递送载体的不同，可能会出现无数的安全问题。例如，病毒递送方法（例如 AAV）可以引发有时具有毒性或免疫原性的 T 细胞反应。2020 年 12 月，一名患者被诊断患有肝细胞癌后，uniQure Hemgenix 治疗 B 型血友病的一项关键 3 期研究被搁置。然而，在基于载体整合位点分析和全基因组测序得出肝细胞癌不太可能与 Hemgenix 治疗相关的结论后，该禁令于 2021 年 4 月被解除，并于 2022 年 11 月获得 FDA 批准。同样，辉瑞的 PF-06939926 是一种针对杜氏肌营养不良症 (DMD) 的研究性重组 AAV9 基因疗法，在发生三起“严重肌肉无力不良事件，其中两起涉及心肌炎（心脏组织炎症）”后经历了临床搁置。目前，该领域正在使用免疫抑制皮质类固醇疗法来减轻此类 T 细胞反应，但未来可能会发现不需要此类免疫抑制剂的病毒类型。

病毒基因疗法在解决许多罕见疾病的剩余未满足需求方面向前迈出了一步。然而，病毒递送方法可能会导致相当大比例的可治疗人群无法接受治疗。一些患者由于其预先存在的体液免疫而无法接受病毒基因治疗。为了解决这些问题，正在开发新技术来减轻这些限制。例如，一项正在进行中的临床试验旨在评估 efgartigimod alfa-fcab (Vyvgart) 降低先前存在的 AAV 抗体的安全性和有效性，该抗体目前阻止了一些 DMD 患者接受基因治疗。Vyvgart 是目前批准用于治疗自身免疫性疾病的药物，其作用是通过 FcRN（新生儿 Fc 受体）阻断 IgG 的再循环，从而降低循环 IgG 抗体的总体水平。同样，Sarepta 正在探索通过使用 Hansa 的 IgG 裂解蛋白酶 imlifidase 进行预处理，消除针对其最近批准的 DMD 治疗药物 Elevidys 的递送载体中预先存在的中和抗体。Imlifidase 在欧洲获得有条件上市批准，可在被认为对减少血清 IgG 高度敏感的成人肾移植前使用。如果这些研究产生积极结果，则可能会扩大目前不合格的合格患者群体，并提供多次治疗的可能性。

大多数已批准的基因疗法都是一次性给药。目前，如果首次给药证明反应不足或缺乏反应持久性，初次给药后产生的免疫反应使得重复给药成为不可能。这对于儿科患者尤其重要，因为他们在成年后可能需要额外的给药剂量。对于病毒基因疗法，载体类型和细胞周转率是相关的，也是治疗持久性的关键考虑因素。在细胞更新率较高的组织中，例如肝脏，系统性非整合基因疗法（例如 AAV）可能会随着时间的推移，因组织增殖和器官生长而导致载体显著稀释。尽管如此，诺华宣布 Zolgensma 在两项长期随访研究中显示出给药后长达 7.5 年的持续耐久性，令该领域感到非常兴奋。其它批准的基因疗法的长期随访研究肯定会指导对治疗持久性的期望，以及重新给药的需要，这是从成本角度到患者安全的关键考虑因素。从安全角度来看，最近批准的一种基因疗法，BioMarin 的用于治疗严重A型血友病的 Roctavian，首次于 2020 年 8 月收到 FDA 的完整回复函。完整的回复函对治疗的持久性提出了质疑，因为 3 期数据显示因子 VIII 的平均水平逐年下降，表明这是一种一次性疗法，不太可能持续终生。在 BioMarin 展示了另外两年的 3 期随访数据后，这些担忧随着 FDA 于 2023 年 6 月批准 Roctavian 得到解决。

从生产角度来看，基因治疗的生产很复杂，需要可重复和可放大的工艺。对于病毒基因治疗生产，哺乳动物或昆虫生产细胞系的使用可能会影响生产效率，导致每批次病毒产量的变化。可靠的重现性对于最大限度地减少这些载体的批次间差异也很重要。事实上，病毒载体纯化技术的进步，例如悬浮细胞生物反应器、切向流过滤和亲和/离子交换层析，为提高载体产量和纯度提供了有前景的解决方案。分析进步也得到了专门从事细胞和基因治疗的 CDMO 的支持。这些创新技术提供了有前景的解决方案，在克服生产挑战和扩大基因疗法的可及性方面向前迈出了一步。然而，细胞和基因治疗 CDMO 设施面临着阻力。例如，Lonza 在 2023 年 10 月的资本市场日演讲中报告的利润率低于预期。因此，值得监控这些趋势以了解这些机会所面临的商业挑战。

监管和患者准入注意事项

市场情绪受到不断变化的监管环境的影响。在 2023 年肌营养不良协会临床和科学会议上，FDA 宣布计划针对罕见疾病建立类似曲速行动的计划，通过加速审批途径优化基因治疗的获取。曲速行动是联邦政府的一项努力，支持快速开发 COVID-19 候选疫苗。根据这项“罕见疾病加速行动”，FDA 的目标是在不影响其安全性和有效性的情况下，使罕见疾病的细胞和基因疗法迅速进入市场。FDA 已开始在基因治疗试验中使用替代性标记（例如生物标记）作为其它生物指标的替代品，作为加速批准途径的一部分。Sarepta 的 Elevidys 是一种提供微肌营养不良蛋白的一次性基因疗法，使用 12 周时微肌营养不良蛋白的表达作为替代终点获得了加速批准。Sarepta 正在完成其验证性试验，该试验已全部入组，预计将于 2023 年底获得顶线结果。然而，替代终点可能会对生物学意义产生疑问，就像 Elevidys 的情况一样，FDA 的一些细胞、组织和基因治疗咨询委员会（ CTTAC）小组成员对微肌营养不良蛋白表达作为临床反应替代终点的可预测性提出了担忧。

鉴于罕见疾病曲速行动的建立，迫切需要有效生成和解释更可靠的临床结果数据，以便决策基于令人信服的科学证据。例如，患者权益团体向 FDA 施加压力，要求 FDA 最近加速批准 Elevidys 用于治疗 DMD 患者。在获得批准之前，委员会听取了七位在临床试验中接受 Elevidys 治疗的儿童家长的意见，并观察到功能和整体生活质量的显著改善，但没有一个来自那些几乎没有看到任何好处的父母。虽然这一绿灯受到患者权益团体的庆祝，但这种加速批准的标签仅限于 4 至 5 岁的 DMD 患者。因此，一些患者和患者权益倡导者认为，批准范围太窄，并且排除了老年、不能卧床的患者。相反，与临床研究人群相比，像 Hemgenix 这样的疗法获得了更广泛的标签，涵盖所有成人 B 型血友病患者。这增加了付款人对标签人群的临床结果和更广泛的财务影响的担忧。

批准后的挑战包括成功的商业发布。例如，在未能在德国就治疗β地中海贫血的Zynteglo达成协议后，Bluebird Bio于2021年离开了欧盟市场。尽管 Roctavian 去年获得批准，BioMarin 尚未透露是否有商业患者在欧盟接受过 Roctavian 注射。在德国，Roctavian 的全国价格尚未最终确定，该公司也没有寻求基于结果的合同。

定价和患者获取是推动商业化缓慢的关键因素，因为到目前为止，基因疗法一直与高昂的一次性治疗价格相关。临床和经济评论研究所 (ICER) 的一项分析表明，基因治疗的平均成本在每剂 1-200 万美元之间。BioMarin 用于治疗严重A型血友病的 Roctavian 售价为 290 万美元，用于治疗B型血友病的 Hemgenix 售价为 350 万美元，用于小儿脊髓性肌营养不良症的 Zolgensma 售价为 210 万美元，用于治疗视网膜营养不良的 Luxturna 售价为每只眼 425,000 美元（或双眼 850,000 美元）。这些标价引发了人们对充足报销和患者就诊的担忧。尽管卫生经济学和结果研究通过证明长期成本避免来支持这些价格，但仍然存在报销和患者获取问题。Agent Capital 的风险合伙人John Glasspool 表示，这些一次性基因疗法不同于“传统的‘现收现付’模式，因为它会带来收益。这些好处会随着时间的推移而增加，而这又与高昂的成本相关。”

为了获得基因疗法，基于结果、风险或可预测性的报销合同可能有助于付款人管理这些高成本疗法。各种报销模式（例如，订阅模式、基于结果的支付、基于结果的回扣、基于结果的年金）在其它地方有所描述，并且也已被纳入基因治疗的定价策略中。例如，Zynteglo 采用基于结果的回扣模型，如果患者在输注后两年内未能实现并维持输血独立性，Bluebird 将退还高达 80% 的治疗费用。另外，Spark 为 Luxturna 提供了三个付款人计划，以适应特殊情况：

1. 如果患者在 30-90 天和 2.5 年未达到预先指定的阈值，则基于结果的回扣协议；

2. Spark 直接向付款人或付款人的专业药房销售的购买和计费模式；以及

3. 向医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 提议试点订阅模式（即分期付款）

这些例子表明，一种疗法可以有一种或多种支付模式，并且不太可能有一种“适合所有人”的模式。对于各个阶段的公司来说，了解和评估符合每种付款人类型特定约束的支付模式至关重要。例如，年金或回扣模式可能对一些有能力做出长期承诺的付款人有效。然而，这些模型可能不太适合医疗补助，因为个别地区可能难以适应此类预算。

为了进一步支持基因治疗创新和获取的增长，CMS 和 FDA 制定了创新模型。CMS 宣布了两个新模型：

1. 细胞和基因治疗访问模型，旨在与生产商建立基于结果的协议；和

2. 加速临床证据模型，旨在为加速审批途径下批准的药物开发创新的支付方式

这些举措和模型，以及 FDA 的处方药使用者付费法案 (PDUFA) VII 真实世界证据计划，将有可能引发整体业务战略的变化，并最终为患者和医疗保健系统带来价值。

基因治疗市场持续创新

从投资者的角度来看，基于病毒载体的疗法将继续成为人们感兴趣的关键领域，但人们越来越关注其它可以治疗单基因疾病的新方法。AAV 递送载体的包装容量有限，限制了载荷的大小和类型，以及重新给药的能力，并且使用这些载体进行治疗的患者通常体内已有抗体。新颖的递送方式是一些学术实验室和生物技术公司研究的活跃领域，包括其它病毒载体、病毒样颗粒、脂质纳米颗粒等。Carbon Biosciences 是 Agent Capital 的投资组合公司之一，它利用自然发生的病毒，这些病毒在系统发育上与 AAV 相似，但具有差异化的属性，包括改进的免疫原性特征和源自其进化变异的更“慷慨”的基因包装容量。Carbon 的领先项目用于治疗囊性纤维化，将全长囊性纤维化跨膜电导调节转基因输送到肺部。Carbon Biosciences 首席执行官 Joel Schneider 指出：“Carbon 的载体库旨在解决免疫原性问题，不仅开发具有增强组织特异性的载体，而且还创建根据多种哺乳动物物种原生的细小病毒设计的载体，从而将免疫原性降至最低。”最重要的是，Carbon Biosciences 的载体具有靶向组织趋向性并减少了肝脏靶向，从而增强了其免疫逃避特征。Joel表示，“基因治疗领域正在经历一个非常关键的过渡时期，从第一代技术转向下一代病毒递送方法。”这些改进和新发现必将有助于提高患者的适用性，以及在减少载体剂量的情况下的长期耐久性。随着该领域的发展，Joel 假设“最成功的病毒载体平台将是那些能够利用第一代的基础设施和成功，但有能力超越上一代的平台”。

另一个令人兴奋的创新领域包括病毒基因疗法使用方式的转变。Agent Capital 的投资组合公司 Interius Biotherapeutics 重新利用慢病毒在体内产生嵌合抗原受体，帮助克服细胞疗法面临的许多问题，包括生产成本、避免化疗预处理方案带来的患者风险，以及因此增加患者的可及性。Interius 通过设计慢病毒的结合来实现这一点，以便它们特异性转导 T 细胞。虽然该公司专注于肿瘤治疗，但 Interius Biotherapeutics 首席执行官 Phil Johnson 指出，“该平台适用于许多不同的适应症”。Phil 希望通过将 T 细胞结合物与其它域交换来设计新的细胞类型，包括肝脏等。

虽然目前所有批准的基因疗法均采用病毒递送方法，但人们正在积极寻求创新的新模式。例如，除了非病毒基因治疗方式之外，自 2016 年以来，基因修饰寡核苷酸疗法已获得 FDA 13 项批准。这类疗法通过沉默基因或改变突变基因的剪接来改善疾病。然而，这些并非没有局限性，包括潜在的先天免疫原性、有限的向性和耐久性。基因修饰寡核苷酸是暂时的，这使得它们不太适合蛋白质替代策略。然而，正在探索使用环状 RNA (circRNA) 构建体来延长表达持久性的新技术。Orbital Therapeutics 是 Agent Capital 的投资组合公司之一，该公司利用这项新技术生产下一代疫苗、免疫疗法和蛋白质替代疗法。

毫不奇怪，基因疗法作为一个快速增长的创新领域和对多种单基因疾病的潜在治疗干预的前景，在过去十年中导致了对该市场的大量投资。病毒基因治疗市场从 2012 年私募股权和风险投资融资的 9.2 亿美元增长到 2020 年的 57 亿美元以上，增长了 625%。该领域也引起了制药公司的极大兴趣，此外基因治疗并购和合作交易数量的增加。然而，大型制药公司已经缩减了超罕见疾病的创新规模，这些疾病被定义为患病率低于五万分之一的疾病。这可能会对市场创新产生不幸的后果，而诸如超罕见疾病患者报销和获得治疗等考虑因素将在商业机会中发挥作用。

患者对罕见单基因疾病基因治疗的态度基本上是乐观的，这得益于对未来进展的充满希望的愿景。这种观点在杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者中尤为普遍。Agent Capital 的暑期实习生 Yuvaraj (Yuva) Gambhir 是一名 21 岁的 DMD 患者。他回顾了自己的治疗历程，说道：“2003 年我第一次被诊断出患有杜兴氏病时，几乎没有治疗选择……从那时起，我见证了基因治疗领域的巨大进步。”

尽管最近取得了一些进展，例如 Elevidys 获得批准，但该人士强调，“对于患有 DMD 的老年患者和那些具有病毒载体抗体的患者来说，仍然存在显著的未满足的需求。”

另一位 23 岁的 DMD 患者也表达了同样的观点，他虽然承认外显子跳跃等当前治疗方法的好处，但仍然对基因疗法的潜力充满希望：“我认为，随着时间的推移，基因疗法将继续变得更有效、更安全。”

尽管这些观点源于他们患 DMD 的个人经历，但它们反映了许多患有各种罕见单基因疾病的患者的更广泛的情绪。尽管基因疗法目前存在局限性，但我们希望基因疗法能够不断发展，为这些毁灭性的疾病提供变革性的解决方案。

自 2017 年 Luxturna 获批以来，基因治疗市场出现了巨大的增长。FDA 已批准七种基因疗法用于不同的适应症，这种创新方法得到了投资者、制药公司和患者的兴趣推动。尽管基因疗法有着巨大的前景，但也存在生物学、临床、生产和监管方面的挑战。该领域认识到了它们，并开始通过下一波基因治疗和监管策略来解决许多残留的缺陷。随着监管机构评估和推出更多基因疗法，公司将需要制定创新的上市和患者准入策略，以确保患者公平地获得这些新型疗法。

原文：M. Tanaka-Wakefield, J. Ark, Y. Gambhir, et al.,  A new era in medicine: unraveling the evolution and future of gene therapy. Cell & Gene Therapy Insights 2023; 9(9), 1211–1219.

撰稿人 |  生物工艺与技术

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发