生物医药产业是关系国计民生、国家安全的战略性新兴产业，其创新发展是健康中国建设的重要内容。生物制品与化学药品、中药相比，其生产质量管理的特殊性主要集中在生产工艺、生产设备、分析检测等生物相关专业技术内容^[1]，其中生产设备是生物制品生产必不可少的要素，涉及到所有的生产和包装工序，也是特殊性较凸显的方面。近年来，随着生物工程技术、一次性使用系统的快速发展和应用，生物制品生产设备也展现出了新的变化和特点，特别是欧洲药品管理局、药品检查合作计划（PIC/S）和世界卫生组织新修订的无菌药品附录发布后，对生产设备污染控制要求进行了进一步提升和细化^[2]。无论是人工操作的简单设备，或是由计算机化系统控制的自动化复杂设备，其生产设备必须符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，必须符合其预定用途，且不对药品质量产生任何不利影响，其设计、制造、安装和改造必须能防止对药品的污染和交叉污染，并便于维护和清洁。国内外生物制品 GMP 规定对生物制品生产设备的核心要求可以概括为 4 个方面：一是生产设备设计和安装必须符合其预定用途，且便于清洁和维护；二是生产设备被正确的安装，且在其设计的标准范围内运行、使用；三是制定了预防性维护和校准活动计划，且按计划开展，并在标准操作规程中予以规定；四是生产设备不会对生物制品带来毒害物质（如一次性使用系统的可提取物和浸出物研究、设备的润滑剂、冷却剂等），且在运行使用（包括维护、校准）中能防止对产品的污染。

近年来，在国内外生物制品生产现场检查中发现生产设备方面的问题较为突出，对世界卫生组织生物制品检查的缺陷统计显示涉及生产设备的缺陷居于首位^[3]，这体现出在生物制品行业中一些生产企业在生产设备生命周期管理中存在的不足。对生物制品生产设备的检查是基于 GMP 标准规定开展的，检查内容主要包括生产设备管理与程序规定、设计与选型、确认与校准、使用与监测、维护与维修（即预防性维护、纠正性维护）、清洁、标识、数据和记录、退役管理等方面。从生产设备生命周期角度进行考虑，结合近年来检查中的常见问题^[1,3-4]，本研究从药品检查角度对生物制品生产设备进行分析，通过以疫苗、抗体类药物为代表的无菌生物制品常用生产设备的要点和问题的研究，重点从生产设备符合其预定用途、有效防止污染和交叉污染两个核心角度对无菌生物制品原液生产设备、制剂生产设备和一次性使用系统的检查要点进行总结和分析，并列举了国内外生物制品检查典型问题，探讨在各类检查和自查中如何提高对生物制品生产设备的检查实效，同时也为生物制品行业进一步加强生产设备的管理提供参考。

主要用于生物制品生产早期阶段菌毒种、细胞的复苏、扩增，重点关注内容考虑：（1）设备确认是否包括适宜的空载和满载温度分布试验、满载热穿透试验、振摇速度、CO₂ 浓度（适用时）；（2）设备使用过程中的温度、振摇速度、CO₂ 浓度监测和记录。参考缺陷：规定每 3 年对细胞复苏用培养箱进行一次确认缺少依据和合理评估；在设备确认或常规监测中均未进行过 CO₂ 的测量和记录。

对于生物发酵工序（包括分批、补料和灌流培养），关键参数和指标通常包括温度、pH 值、培养时间、空气/气体喷射速度（溶氧值）、搅拌转速（波浪式生物反应器为摇摆角度、速度）、进料/灌流成分和速度、目标种子/细胞密度、膜尺寸（对于灌流培养）、质量或体积、密封性。重点关注内容考虑：（1）对关键参数和指标的校准、确认、监测和记录，其中注意监测、取样可能导致污染的控制；（2）清洁和灭菌，包括验证、程序规定、实施情况和效果。参考缺陷：确认存在多项不足，包括未对灭菌后保压性能进行确认、喷淋球覆盖效果确认照片（核黄素荧光下）显示仅覆盖部分内表面、生物指示剂未放置于末端管路。

离心是收获阶段常用方式之一，主要用于自细胞基质中分离产品，从操作方式上一般包括间隙式离心机、连续流离心机两类。重点关注内容考虑：（1）离心时间/进料速度、离心间隔/排放间隔、离心转速、离心温度等参数的监测和确认；（2）离心机清洁、消毒、污染和交叉污染控制，包括对离心操作中可能形成气溶胶的控制措施和评估。参考缺陷：碟片离心机清洗验证未对设备内部叶片等最难清洗位置进行检查和确认；收获间现场标识已清洁的 2 台落地离心机转子内部仍残留少量菌泥。

通常采用分子大小、分子间相互作用原理在生物制品发酵后去除细胞、碎片等杂质，重点关注内容考虑：（1）过滤膜包的管理，包括验收、使用、清洁和对应的验证；（2）过滤参数设置和过程监测。参考缺陷：深层滤板的清洗程序描述不详细，如未详细规定氢氧化钠浸泡后深层滤板的冲洗方式、未规定最终冲洗用冷注射用水温度；清洁验证中未规定最终冲洗水的细菌内毒素标准，且缺少评估。

无菌生物制品制剂生产设备与常规无菌制剂生产设备基本一致，涉及中间产品配制、灌封、轧盖、灯检等工序，生物制品制剂阶段常见生产设备包括：除菌过滤系统、洗瓶机、隧道式灭菌干燥机、灌装加塞机、冷冻干燥机、轧盖机、全自动灯检机、脉动真空灭菌柜等。由于生物制品本身、行业高速创新发展的特殊性等因素，在检查关注要点和发现问题方面与其他药品相比仍存在一些差异。

用于在 A 级洁净环境下对生物制品进行分装和加塞。重点关注内容：（1）设备确认与使用中的关键参数和项目（如灌装速度、装量精度、加塞效果、必要时的充氮或抽真空效果等），以及在理瓶、传输全过程对玻璃小瓶造成损害的风险；（2）除生产设备本身外，还需关注整个灌装线设计布局（包括 RABS、传送轨道、操作空间等）和生产过程可能导致的潜在污染风险，如 A 级区、延展层流洁净环境确认和监测^[9]、气流烟雾试验、设备的清洁和消毒、无菌工艺模拟试验^[10]、RABS 手套完整性检测和更换、最终的除菌过滤滤器是否尽可能的接近灌装点等。参考缺陷：无菌灌装过程中，每小时检查一次装量（每个灌装针头一瓶），但该企业常规批量为 45 万瓶，不能从小样本中得出灌装一致性的结论，应充分证明分装体积的均一性和分装过程控制的合理性；未评估不锈钢针头可能对玻璃小瓶造成损害的风险；未基于使用风险确定合理的灌装机对应 RABS 手套灭菌和完整性检测频次；对无菌工艺模拟试验中灌装机发生碎瓶的事件未进行偏差记录、调查和处理。

用于生物制品的冷冻干燥。重点关注内容：（1）针对预冻、一次干燥（升华）和二次干燥（解吸附）等冻干程序的关键功能、关键参数和关键指标的确认，如真空泄漏量、搁板升降温速率、搁板温度均匀性和控温精度、冷凝器降温性能和捕水能力、波纹管完整性测试、抽真空能力和真空控制测试、在线清洗覆盖率、在线灭菌效力、冻干曲线以及产品均匀性、外观、水分、溶液浊度、装量差异、复溶效果等；（2）污染控制措施和潜在风险，包括在线灭菌（SIP）和在线清洗（CIP）的确认和实际应用、进出料系统或操作、洁净环境和布局、与其余关联设备的交互逻辑功能、冻干与 SIP/CIP 计算机化系统和电子数据管控情况等。参考缺陷：针对真空冷冻干燥机使用前的 SIP，未能提供可靠数据和实际执行证据；现场发现冻干机软件按时区显示时间为17:34，而不是实际的11:34，导致产生的数据与产品实际冷冻干燥活动时间不一致；规定每 2 年对冻干机进行一次再确认（包括蒸汽灭菌、温度分布等项目），缺少文件证明和合理理由；冻干机确认未显包括探头位置的证据来证明生产中使用的负载模式的有效灭菌，确认标准中未考虑平衡时间。

用于西林瓶包装生物制品最终的无菌密封操作。重点关注内容：（1）设备是否包括轧盖前后剔废（如缺塞、翘塞、胶塞高度异常、无盖、挂盖异常等）、负压抽风捕尘等功能，设备确认是否包括轧盖头压力范围、轧盖速度等关键参数、是否包括自动挂盖成功率、爆瓶率、剔废功能和剔废成功率、轧盖缺陷率、密封完整性测试等项目，并能证明符合预期用途；（2）污染控制措施是否进行了针对性的评估和设计，如振荡盘的清洁消毒方式，环境监测位置、项目和频次。参考缺陷：除轧盖速度外，其他关键参数未经过确认和评估；西林瓶轧盖机的再确认中未对胶塞位置检测和剔除功能进行确认；扭矩测试仪确认报告中未将西林瓶轧盖后扭矩检测数值标准与微生物挑战试验或轧盖压力衰减试验进行关联，也未与轧盖机“刀头”数量进行关联。

主要用于无菌密封后生物制品的可见异物、外观缺陷、容器完整性检测。针对目前常见的无菌生物制品包装方式预灌封注射器和玻璃瓶-胶塞-铝盖包装，使用自动灯检设备时，重点关注内容：（1）设备确认是否能证明其等同于或优于人工检查（KNAPP 测试大于或等于 100%^[11]），对于同时负责完整性检测的设备（如高压检漏）还需关注其适用性确认（注意包括阳性对照样品孔径、制作方式）；（2）设备使用阶段，关注是否在设备启动之前进行确认，是否使用代表性缺陷样品挑战设备的性能，注意对代表性缺陷样品的管控、设备灯检不合格产品的处置、各类灯检缺陷限度标准规定等。参考缺陷：对于首次灯检不符合的小瓶再次复检的操作在性能确认报告中缺少对应支持性数据，设备检测的准确性存疑；性能确认参数不完整，如未包括设备配备的摄像头数量和分辨率、分辨率传感器格式和数据存储等；使用从人工灯检发现的缺陷样品对自动灯检机进行校准，但没有关于所选缺陷样品类型的规范，以更好地控制自动目视检查的拒收水平。

生物制品生产过程中极少使用湿热灭菌的方式对产品进行灭菌操作，但对生产中有关工器具、洁净服、缓冲液、稀释剂等的灭菌仍是主要的灭菌设备，对于脉动真空灭菌通常包括预热、脉动、升温、灭菌、干燥和冷却等环节。重点关注内容：（1）设备确认的充分性和有效性、与实际灭菌操作的一致性^[12]；（2）使用和维护中，重点包括对灭菌物品装载方式、灭菌关键参数监测、灭菌效果监测项目和频次（如 BD 测试、化学指示卡）、关键维护项目和频次等内容。参考缺陷：分装车间脉动真空灭菌柜确认中温度探头、生物指示剂未放在蒸汽较难穿透的硅胶管内中间位置，确认报告中显示装载方式与分装车间现场的装载方式示意图不一致，现场灭菌装载规定不完善（如未明确分装工器具在不锈钢桶内的具体摆放位置、硅胶管缠绕方式等）；企业共14 种脉动真空灭菌装载方式，但针对每种具体的装载方式未根据风险评估结果确定确认时温度探头和生物指示剂的位置；规定 BD 测试每年随验证做 1 次，未基于有效风险评估确认该测试频次的合理性；确认用生物指示剂，未确认或评估其孢子数量。