药物晶型在药物研究中的应用进展

张文君、李东辉、吕春艳、陈泳霖、李想 2023-08-04

药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容; 采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要; 药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时，也使药物在临床上的应用更具有选择性。本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

多晶型的概念最早由McCrone 在1965 年提出［1］。Purojit 和Venugoplan 在2009 年共同完善了多晶型的概念，并且一直沿用至今，即一种物质由于其分子、原子、离子的排列方式不同，使其存在两种以上的结晶状态［2］。物质的结晶状态不同，其理化性质亦不同。药物分子由于其排列方式的不同，也同样存在多晶现象。药物的晶型直接影响药物的质量和临床疗效［3－4］，因此在药物研究过程中，选择一种安全、有效且质量可控的药物晶型尤为重要［5］。多晶型药物通常包括稳定型、亚稳定型、不稳定型、溶剂化物及无定型。一般来说，稳定型药物和亚稳定型药物具有成药性。其中，亚稳定型药物由于其相对较好的溶解度、溶出度、生物利用度和可控的稳定性常作为研发的首选目标。阿折地平是一种新型的第三代长效DHP 钙通道阻滞药，具有α、β、NF 3 种晶型，其中β 晶型是稳定晶型，但其亚稳定α 晶型具有更高的生物利用度，研究者通过使用黄丁基醚－β－环糊精进行包合，提高了药物的稳定性和溶解度，为阿折地平新制剂的研究提供了方向［6］。李永亮等［7］在不同溶剂、不同温度条件下采用重结晶法制备得到吲哚美辛的不同晶型。可见多种因素影响药物的晶型，如何准确确定药物的有效晶型和晶型的种类是药物研发的关键，因此在药物研究过程中，合理选择制备方法及评价手段，对于保证晶型药物在临床上应用的有效性具有重要意义。本文对目前现有的药物晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行归纳、总结，以期提高药物晶型制备效率、提升药物晶型分析水平和指导临床更合理的用药，为药物研发提供参考。

Part

药物多晶型的制备方法

常见的药物多晶型的制备方法包括重结晶法、熔融法、升华法、粉碎研磨法等。这些方法通过溶剂或其他外部能量改变晶体内部分子、原子或离子的排列方式，从而使晶体结构发生改变，最终获得新的晶型。

1.1

化学制备方法

目前，最常用的获得药物晶型的方法是重结晶法，即将药物在溶剂中溶解，再将其重新结晶，获得固体药物。重结晶法主要包括蒸发法、种晶法、降温法［8］。

1.1.1蒸发法

又称为溶剂挥发法，主要通过在适宜的环境中静置过饱和药物溶液，随着溶剂的挥发，晶型药物从溶液中析出的过程。结晶溶剂的种类是影响药物晶型的重要因素。Pallipurath 等［9］将diflunsial 溶解在不同溶剂后，减压蒸发重结晶可获得diflunsial 的不同晶型。在丙酮、氯仿和四氢呋喃中重结晶，可获得FⅣ型结晶; 而在甲醇中重结晶，可得到FⅢ型结晶; 同时，实验还发现产物晶型表现出与结晶温度的相关性，在较高温度下重结晶无法获得特定晶型，但在40～ 70 ℃温度条件下重结晶可特定获得FⅡ型结晶。在药物的结晶过程中，结晶产物并不是仅受一种因素影响，而是多种因素共同作用的结果，提示在结晶过程应注意结晶条件，确保获得目标晶型。Lu 等［10］在对法莫替丁的研究实验同样证明了这一点。法莫替丁的A、B 两种晶型同时受到溶剂、冷却速率、初始浓度和晶核生成温度的影响，以乙腈或甲醇为溶剂时，冷却速率影响高浓度溶液的结晶产物，当以水为溶剂时，冷却速率对产物晶型没有影响，而晶核生成温度的影响则占主导地位。

1.1.2种晶法

在过饱和溶液长时间放置无晶核生成时，可向溶液中加入含有某种特定晶型的药物作为晶种，即可制得含有特定晶型的药物。如果加入的晶种为亚稳定型，亚稳定晶种可以帮助诱导亚稳定晶型的产生，但不会阻止其向稳定晶型的转变。卡马西平目前已知其具有四种晶型，其中晶型Ⅲ为最稳定晶型，也是药用晶型。于红琴等［11］采用种晶法制备得到了卡马西平的Ⅱ晶型和Ⅲ晶型产物，在结晶的过程中，向溶液中加入晶型Ⅱ作为晶种，加入晶种Ⅱ后，前30 min内只有晶型Ⅱ析出，且含量变多，随着温度的降低，晶型Ⅱ逐渐向晶型Ⅲ转化，最后得到大部分晶型Ⅲ和小部分晶型Ⅱ的结晶产物。有研究考察晶种的使用对L－谷氨酸结晶的影响，结果发现在容易生成稳定晶型β 的环境中加入亚稳晶型α 的晶种，会产生α 和β 晶型; 在容易生成亚稳晶型α 的环境中加入稳定晶型β 的晶种，会全部生成β 晶型［12］。

1.1.3降温法

此方法控制的变量是温度，随着温度的下降，过饱和溶液的溶解度不断降低，从而析出不同晶型的药物。此方法适合溶解度随温度变化明显的药物。研究Isonicotinamide(INA) 发现，形成的晶型不仅与结晶溶剂有关，还与结晶溶液浓度有关。分别在10 ℃和35 ℃温度环境下将INA 溶解在甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷( 30 ℃) 5种溶剂中，并形成过饱和溶液，将溶液升温后，再进行冷却结晶，并采用傅立叶变换红外光谱法(FTIＲ) 和拉曼光谱法(Ｒaman) 相结合的分析方法，对形成的晶型结构进行分析，结果显示不同结晶溶剂、不同结晶溶液浓度得到的晶型不同［13］。降温法的优点是可以通过控制温度获得药物的不同晶型产物。刘文举等［14］配制了卡马西平饱和溶液，升温到90 ℃溶解0．5 h 后开始降温，当温度从90 ℃降到76 ℃时，得到卡马西平Ⅱ晶型; 当温度为52 ℃到20 ℃时，可以得到卡马西平Ⅲ晶型产物。

1.2

物理制备方法

1.2.1熔融法

一般情况下，将低熔点的晶型加热融化后即可转化为高熔点的晶型。在加热的过程中，晶体分子获得能量，旧的氢键断裂，生成新的分子内或分子间氢键，从而形成新的晶体结构。An 等［15］使用DSC 逐渐升温，对阿德福韦酯NF－Ⅰ晶型进行加热，在加热的过程中，70 ℃ NF－Ⅰ转变为晶型Ⅴ， 93 ℃转变为NF－Ⅱ， 97 ℃转变为晶型Ⅰ。科克雷尔G 等［16］在110 ℃下采用熔融结晶法对阿戈美拉汀持续加热，直至完全融化，然后缓慢冷却结晶，最后得到阿戈美拉汀Ⅲ型晶体。

1.2.2升华法

升华法是通过加热将目标药物蒸发升华，在蒸发皿或玻璃漏斗上部获得大量的升华结晶。此方法适用于熔点下分解压力大的原料，缺点是晶体生长速率慢，需要严格控制结晶条件。兰晶等［17］对乙胺嘧啶的转晶实验进行研究，取乙胺嘧啶原料药，用乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂进行重结晶，得到乙胺嘧啶的A 晶型; 然后取A 晶型原料药进行升华结晶可获得乙胺嘧啶B 晶型; 在对A 晶型加热的过程中，第3 min、4 min 时分别得到外观差别明显的针状结晶和片状结晶，经检测分析后，两种结晶同为B 晶型。该实验证实将A 晶型在280 ℃加热升华后可转化为B 晶型。

1.2.3粉碎研磨法

粉碎研磨法则是由于机械力的作用，改变了晶型的局部能量，造成晶型的错位和边界的变形，从而产生新的晶型或引起晶型的转变。其主要的影响因素包括机械力作用的大小、研磨的时间、温度的高低、有无晶种、添加物等。目前，制备新型固相药物共晶体是克服药物本身溶解度低等缺陷的有效手段。新型固相药物共晶体由于其可调节的特性备受晶型药物研发者青睐。Wu 等［18］采用粉碎研磨法制备了摩尔比为1 ∶ 1 的三氟菊醛( DIF) 和吡嗪酰胺(PZA) 的新型固相药物－药物共晶体，实现在分子水平上改善特定药物的理化性质和药理活性。

1.3

新型结晶技术

传统结晶方法的结晶条件不易控制、稳定性差，为了克服传统结晶方法的不足，先进的结晶技术应运而生。超临界流体结晶、准乳化结晶、微重结晶法、激光诱导成核法、高通量筛选法等作为新型结晶方法的代表，表现出在结晶过程中的明显优势。

1.3.1超临界流体结晶

超临界流体结晶( supercritical fluid，SCF) 技术可作为高质量结晶的有效方法，具有质量可调节性、可循环性、环保性和生产微细、均匀晶体的优势，并兼具所用设备昂贵、处理量小的特点。通过对SCF 的选择和SCF－溶剂混合物滞留时间的控制，获得目标晶型的种类和晶体的尺寸。最常用的超临界流体是CO2，具有毒性小、成本低、可循环的特点。高密度的SCF 增强了剪切力，形成较小的雾滴，所以在生产微细、均匀晶体时具有明显优势。Muhammad等［19］采用超临界流体技术将无定型的硫酸沙丁胺醇粉末转化为硫酸沙丁胺醇的晶体形式。通过减少颗粒间的团聚，使得结晶后粉末的平均粒度略有下降。该项研究证明了用薄荷醇改性后的超临界CO2将粉末的无定型转化为晶体的潜力。

1.3.2准乳化结晶

准乳化结晶技术是先将药物溶液分散，然后在连续的小液滴内发生均相成核。这种技术实现了非均相成核，为药物制造行业提供了先进的技术手段。该方法所需设备结构简单，操作简便，与重结晶技术相比，所需溶剂量小，实现了低成本、低操作费的纯化。

1.3.3微重结晶

在药物晶体的成长过程中，晶体所受的重力是影响晶体质量的重要因素。在太空环境中由于其有害的浮力对流少，晶体各面传递均匀，晶体匀质生长，晶格缺陷少，晶体质量高，这充分说明了微重力结晶的优势。目前，由于航天技术的不断发展，在太空实验已经实现了微重力条件下药物的结晶，但由于微重力条件产生晶体的经济成本高，该技术目前尚未实现大规模工业生产的应用。

Part

多晶型药物的评价方法

采用适宜的晶型检测方法可以准确评价药物晶型的质量。在药物的早期研究当中明确药物的药理活性是否具有晶型选择性非常有必要，可以有效提高药物研发的效率和成功率。

2.1

多晶型药物质量评价

多晶型药物的质量评价包括定性评价和定量评价，分别研究的是药物内部晶型排列、堆砌结构和有效晶型占有量的问题。

2.1.1定性检测方法

科学技术的不断发展，药物晶型的定性检测方法多种多样，每种方法用于晶型研究，有其优越性的同时也具有局限性。常用的定性检测方法见表1。其中X－射线粉末衍射法是鉴别多晶型的最主要手段，具有特异性强、准确度高、快速、操作简便的特点。焦凌泰等［20］采用X－射线粉末衍射法对实验获得两种尼莫地平的晶型进行鉴别，通过对X－射线粉末衍射图谱的分析，确定所得样品的晶型。差热分析技术是在程序控制温度下，根据药物晶型的差异，吸(放) 热峰形状不同、起峰和峰顶温度的差异，实现对晶型的定性鉴别，也是药物多晶型研究中的常规手段之一。由于检测方法的局限性，所以在进行晶型研究时，多采用数种方法并用，从多种角度对晶型进行鉴别。Liu 等［21］采用差示扫描量热法(DSC) 、X－射线粉末衍射法(P－XＲD) 和扫描电镜法(SEM) 成功对新制备的杨梅素/脯氨酸(1 ∶ 2) 的新型球状共晶体进行了表征。

表1 定性检测方法

2.1.2定量检测方法

药物晶型的定量，是指采用的检测方法能够对供试品晶型成分进行定量或限量分析［22］。多晶型最基本的差异在于晶体结构的不同，因此，晶型药物定量首选的检测方法是X－射线单晶衍射法(S－XＲD) 和X－射线粉末衍射法(P － XＲD) 。其次，也可以选择差示扫描量热(DSC) 和红外光谱法(IＲ) 等。这些方法都可以实现对晶型原料药、固体制剂中晶型原料药含量进行准确定量分析，常见定量检测方法见表2。

表2 定量检测方法

2.1.3过程分析技术

在药物制剂的制备过程中，过饱和度、温度的改变和溶剂的使用都会对形成的晶型产生影响。所以，我们在制备药物的过程中，要严格控制其制备工艺，并采用适宜的分析技术对药物晶型的变化进行实时监控，保证药物制剂的质量。过程分析技术(process analytical technology，PAT)，可以实现实时、在线监测反应或结晶过程的系统变化情况，提高药物制备速率，目前，该技术已经在药物晶型研究领域得到广泛应用［23－24］。

近红外光谱(near － infrared spectroscopy，NIＲ) 和拉曼(Ｒaman) 光谱是主要的PAT手段。NIＲ具有仪器简单、分析速度快、非破坏性、适用范围广和可实现多组分多通道同时检测的特点，使其在PAT 技术中具有明显的优势［25］。Sarraguca等［26］采用近红外光谱技术在线监测了呋塞米和腺嘌呤共晶物的制备过程，并采用NIＲS、MIＲS(中红外光谱) 、DSC和P－XＲD 对产物进行表征。结果表明，NIＲS 可实现对共晶过程的在线跟踪监测。而拉曼光谱在监测低频振动方面更有优势，更适合检测药物多晶型［27］。Nomura 等［28］采用低频拉曼(low frequency，ＲF－Ｒaman) 探针监测了吲哚美辛、对乙酰氨基酚、茶碱、咖啡因四种模型药物湿法制粒过程中晶型的变化。实验发现，LF－Ｒaman 探针对含水量在5%～ 20%的对乙酰氨基酚和吲哚美辛具有更高的灵敏度，提示拉曼光谱在监测水合物晶型的优势。

此外，聚焦光束反射测量(focused－beam reflectance measurement，FBＲM) 仪、颗粒录影显微镜技术(particle video microscope，PVM) 、衰减全反射傅立叶红外变换红外光谱(attenuated total reflection Fourier transformed infrared spectroscopy，ATＲ－FTIＲ) 仪、X－光吸收光谱(X－ray absorption spectroscopy，XAS) 、能量X－射线衍射(energy－dispersive Xray diffraction，EDXＲD) 、在线透射电镜(transmission electron microscopy，TEM) 等都可用于PAT，与质量评价类似，PAT也采用几种方法相结合的方式，共同监测结晶过程。组合方式及应用见表3。

表3 PAT 技术组合方式及应用

2.2

多晶型药物的生物学评价

多晶型药物的生物学评价通常包括体外模型评价和体内模型评价。通过生物学的体外模型实验可以预测多晶型药物在体内处置情况，甚至药物体内相互作用机制［29－30］。体内模型评价是由于固体晶型药物在体外细胞实验或溶液状态下药物已发生晶型转变，无法准确反应药物晶型的真实生物学特征的情况下，所采用的动物体内实验和固体给药方式，可获得晶型药物的真实生物学特征［31］，更深入研究了药物处置的具体参数，更准确的评估药物在体内吸收的情况。

2.2.1体外评价

2.2.1.1细胞模型技术

细胞模型技术常用的细胞模型为Caco－2 细胞模型和MDCK 细胞模型。Caco－2 细胞与人肠组织的吸收特性十分相似，是体外研究应用最广泛的细胞［32］。在药物多晶型研究领域，Caco－2 细胞模型作为一种离体口服药物吸收模型，可用于研究不同晶型药物的吸收机制及其在小肠中的代谢情况［33－34］。MDCK 细胞模型则是犬肾近曲小管上皮细胞，通过人类MDＲ1 基因转染后，可建立MDCKMDＲ1细胞系，可用于与P－gp 底物作用相关多晶型药物的研究，包括多晶型药物的转运机制，多晶型药物之间的相互作用及药物的多晶型与P－gp 活性相关药物的筛选［35］。与Caco－2 细胞相比，MDCK－MDＲ1 细胞系具有培养周期短，代与代之间的均一性好的特点，是一种较好的人小肠上皮细胞模型。

2.2.1.2动物离体组织器官技术

动物离体组织器官技术是将动物离体肠段固定在扩散池中，在一定时间点，取吸收液，并采用适宜的分析测定方法，测定吸收液中药物的含量［36］。常用于分析和考察药物不同晶型在各组织器官的吸收情况，用于优势药物晶型筛选。

2.2.2体内评价

2.2.2.1在体组织器官模型技术

动物在体组织器官模型保留了完整的肠道神经及内分泌系统，同时也保证血液和淋巴液的供应，保证肠段的生物活性，比离体组织器官模型更接近真实的机体对药物的吸收情况［37］。方法操作简单，结果更准确，也更直观。在体肠灌流模型常用来研究药物的吸收情况。通过测定灌流液的浓度差、灌流时间反应药物的吸收量和吸收速率，以这些参数来研究多晶型药物的渗透及吸收动力学。

2.2.2.2动物模型技术

动物模型技术与临床用药方式更为接近，保证药物不发生晶型的转变，从而准确地反映不同晶型药物生物活性的真实情况。评价多晶型药物在动物体内的生物利用度可以有效预测其在人体内的生物利用度［38］。杨海光等［39］以SD 大鼠为动物模型，建立了大鼠血浆中的芒果苷HPLC－MS 的测定方法，研究芒果苷Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ型3 种晶型的生物吸收过程，评价并确定优势药用晶型，该方法具有准确、简单、高效、结果可靠的特点。周启蒙等［40］以恒河猴为动物模型，研究了尼莫地平两种晶型原料药制成的片剂在恒河猴体内的药代动力学特征。结果显示，两种晶型片剂的溶出度、血药浓度、曲线下面积等参数存在明显差异，提示控制尼莫地平晶型对于保证药物的临床治疗效果的重要意义。

Part

多晶型药物在临床中的应用

在多晶型之间，存在药效活性的差异，同时药物剂型和给药途径也是影响多晶型药物临床疗效的重要因素，所以多晶型药物在临床应用时，通过选择优势药用晶型、选择优势药用剂型、针对不同晶型药物制剂选择合适的给药途径等方式，以发挥药物的最佳临床效果。

3.1

选择优势药用晶型

药物的不同晶型之间，其药物临床效应存在差异，甚至出现无效晶型［41］。在保证药物安全性和质量可控的前提下，选择优势药用晶型［42］。杨春红［43］在研究人参皂苷AD－2 两种晶型小鼠体内药效差异时发现，无定型在降低血清中谷草转氨酶(AST) 、谷丙转氨酶(ALT)含量，减轻小鼠肝脏炎性浸润及细胞损伤等方面的效果要优于晶型Ⅰ。高梅等［44］研究了奥美拉唑C、D、E 3 种晶型在大鼠体内的吸收情况，结果表明C 晶型具有较好的吸收特性，此研究为临床上不同奥美拉唑制剂药效不一的现象提供了实验依据，提示选择生物利用度高的药物优势晶型用于相应制剂的研发，将是控制药物质量，提高药物疗效的一种有效策略。

3.2

选择优势药用剂型

多晶型药物在临床应用时，在选择优势药用晶型的同时，晶型对药物制剂的剂型同样存在选择性。为了更好地发挥晶型药物的临床药效和提高患者的适应性，在临床用药时应同时考虑晶型和剂型的因素。利福平作为一种广谱抗生素类药物，其原料药存在Ⅰ、Ⅱ两种晶型。黄慧玲［45］以利福平的两种晶型为模型药物，研究了其混悬剂和胶囊剂的剂型因素对不同晶型利福平生物利用度的影响。结果表明Ⅱ型利福平经家兔口服后混悬剂的生物利用度高于胶囊剂的生物利用度，具有显著性差异。

3.3

选择合适的给药途径

选择适宜的给药途径，有利于药物发挥其疗效。给药途径是影响药物的生物利用度的重要因素。黄慧玲［45］研究利福平的药物代谢动力学实验结果表明，利福平口服后，Ⅱ型晶体的生物利用度高于Ⅰ型晶体，但如果经直肠给药，其生物利用度结果刚好相反。同时，不同晶型药物选择不同的给药途径可进一步提高药物的生物利用度。李瑶［46］研究了尼莫地平的两种晶型经口服与肺部给药后大鼠的药代动力学差异情况。研究发现，与口服的给药方式相比，大鼠通过肺部给药后，尼莫地平H晶型的生物利用度显著提高，肺部给药的AUC0～ 24 h是口服给药的1．86倍; 但是尼莫地平L晶型的肺部给药AUC0～ 24 h是口服给药5/6，这是因为肺部给药后，与口服给药方式相比，尼莫地平L晶型的在体内消除较快，而H晶型尼莫地平消除较慢。

3.4

其他

若晶型药物间在药效方面无明显差异，我们选择药物进行研发时，在保证药物有效性、安全性的同时，要考虑药物的质量可控性、可工业化生产、生产成本等因素。刘毅等［47］研究盐酸美西律时发现，其Ⅰ晶型在室温下相对稳定，在温度超过熔点时会向更稳定的Ⅱ晶型发生转变，其Ⅱ晶型的稳定性高于Ⅰ晶型; 同时，盐酸美西律Ⅱ晶型制备工艺简单，盐酸美西律原料药经过甲醇或无水乙醇处理即可获得其Ⅱ晶型。虽然，盐酸美西律存在多晶型的问题，但目前还未见相关疗效差异的报道。综合考虑盐酸美西律Ⅱ晶型稳定好、制备工艺简单、生产成本低等因素，盐酸美西律Ⅱ晶型更具有潜在的工业化生产开发前景。

Part

结语

系统深入研究药物的多晶型，对于保证药物的质量和临床应用效果具有重要意义。近年来，我国的晶型药物研究飞速发展，整体对多晶型的认识已经得到质的飞跃。但在研究的过程中也存在一些问题需要注意，首先，目前对药物的多晶型研究更多局限在新晶型的发现和表征上，缺乏对不同晶型药物之间的药效学比较的相关实验研究; 其次，对多晶型药物的微观分子信息，只能依靠软件模拟分析，缺少分析方法、技术和相关仪器; 此外，针对多晶型药物在制备过程中，多晶型的转化因素及控制条件也需要进一步明确。

面对国际药物多晶型研究的发展趋势，我国的药物晶型研究也进入新的时代。随着科学技术的进步，必定会为药物晶型研究带来新思路、新方法、新技术、新仪器，使得药物晶型研究相关实验进行起来更加简单、方便，结果也会更可靠，人们对药物多晶型的认识也会到达新的层面，进而促进药学相关领域的创新性发展。

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