浅谈药厂设备的清洗管理方案

韩峰等 2023-04-27

本文通过介绍某制药厂在设在备清洁中的具体规程，从清洁验证的开发阶段、方案准备阶段、验证的实施阶段以及清洁方法的监控再验证方面入手，详细阐述了企业在清洁管理中遇到的问题，并提出解决方案，以期为制药企业设备清洁提供参考。

对于制药企业而言，当某一产品生产完毕后，总会有一些微生物和少许原辅料残留于设备中，在温度和湿度达到一定程度时，微生物能够与原辅料中残留有机物出现无法物化反应，通过大量繁殖能够形成不同类型代谢物，这些代谢物会从一定程度上影响药物药效甚至会产生毒副作用，从而使制药企业每当生产一段时间或者更换产品后会存在产品质量问题，因此无论维修设备或设备空闲一段时间，首先需要实现设备清洁工作。对于制药企业来说，清洁主要针对设备中残留的微生物或者各种代谢物，其总量在不影响药品规定的质量、药效及安全性。

Part

清洁管理的重要性

我国在1998 年开始推行GMP，最终目的是能够最大限度的降低药品生产过程中发生交叉污染，混淆差错以及污染的风险。

制药厂设备的清洁一直以来都是药品安全生产的重要组成部分，设备的清洁效果直接关系到广大药品安全问题，2007 年上海的华联事件可以说震撼了全国范围内的制药企业，经过这次教训后，让更多制药企业清晰的认识到污染和交叉污染的风险。我国在2010 版的GMP中重点指出，清洁方法必须得到验证，并且要证实清洁的效果，最大限度防止污染和交叉污染事件的发生。

Part

清洁规程

2.1

系列方式

对于药厂企业生产设备在清洁时可分为手动和自动清洁这两种类型，或结合两种方法同时开展。

手动清洁是由人工手持工具进行设备清洁，在清洁前需要将设备进行拆卸并转移至规定场所完成清洗动作；自动清洁是由自动化设备按照设定流程实现设备清洗。这两种清洁方法相比，自动清洁具有重视性较好的特点。但是在有些特定区域需要依靠人工清捡来完成，比如在批量生产车间产品方法更换与清洁方法不同时需要制定两个规程，并且分开阐述，同样如果生产车间用一种方法对水溶性残留物进行清洁，而用另一种方法对水不溶性残留物进行清洁，也应当将两者分开给予阐述，并明确规定每种清洁方法的适用范围。

2.2

清洁剂

药厂设备清洁中所采用的清洁剂，必须具备对设备不腐蚀、能够快速溶解残留物、并且本身很难被清除，对环境无害或该清洗剂能够被无害化处理，在选择清洁剂时，尽可能选择成分简单且明确的清洁剂。

2.3

清洁程序

药厂在设备清洁时需要遵循一定的规程，详细描述清洁步骤以及各环节清洗次数和水平。

2.4

清洁周期

药厂设备在清洁时应当有明确规定，在两次清洁间隔时间应当获得验证，同时也需要针对设备连续生产时间从生产结束到开始清洗时间，以及设备下次生产的存放时间有明确规定。

2.5

人员培训

对于制药企业来说，清洁人员的工作态度、操作技能以及对设备生产加工的熟悉程度等对于设备最终清洁效果是十分重要的，因此，制药企业工作人员需要高度重视对清洁人员的培训教育。

Part

清洁验证

3.1

开发阶段

在清洁验证开发过程中，药厂需要结合设备的生产，性能特点，工工艺等不同因素制定详细清洁方法、规程，并针对所有从事清洁岗位的人员开展岗前培训。

3.2

方案准备阶段

第一，药厂在设备清洁方案的准备阶段，具体步骤如下：首先要验证清洁剂，清洁剂验证主要包含设备和清洁剂，适应性设备和管道密封圈是否能够实现清洁剂吸收，在清洁的过程中是否需要进行消泡处理以及清洁后如何清除清洁剂等问题。一般清洁剂最好使用己验证过的。

第二，取样及检验。针对生产设备在清洗时如何选择取样点，通常选择具有代表性且不易清洗位置，结合取样复杂性决定这种取样量，取样方法包括淋洗和直接取样，直接取样是在设备表面进行取样，进而判断设备清洁度，典型的取样方法为擦拭法，其是直接取样法中常用的方法之一，要求设备内保持清洁干燥，在不存在其他不溶物的基础上可采用擦拭法，但需要注意使用该方法前需要对取样材料进行清洁水平检查，确认该材料是否能够影响取样结果，但采用该方法时需要多次拆卸设备才能够接触被测试位置。淋洗取样法主要适用于一些无法直接接触、表面较大或者不能经常拆卸的系统。

往往淋洗样品选取最后一次结果分析，该方法劣势在于无法应用于沉积在设备某些位置的不容残留物，结合设备使用情况，通常可联合使用两种方法进行评价，在取样时需要通过验证，再次分析验证回收率及重要性，在设备清洁验证时给出残留物污染物检测方法，必要时能够针对分析方法专属性、灵敏度进行验证。

第三，确定残留物的限度，针对制药企业需要结合产品生产设备使用情况，产品质量，制定切实可行合理的检测方法，以对残留物的标准限度进行检验，当前全球普遍接受的限度标准原则如下：采用一定的检测方法可达到客观浓度，限度；正常治疗剂量的限度，一般为1/1000 ；以目检测为依据。

第四，验证方案通常验证方法包括目的明确，准备验证所需的设备以及清洁方法；确定清洁规程；列出验证人员名单以及参与单位；确定限度标准和参照物；详细阐述取样的方法、工具、所需的容器、溶剂、方法验证等相关问题；用文字及示意图等形式标明取样计划和具体位置。

3.3

验证实施过程

严格按照有关方案进行验证，实验采集数据后进行结果评价，最终获得结论，比如验证结果存在清洁程序无法确保清洁效果可达到预期，这种情况下需要进行程序修改，查找原因并重新验证，直到使最终验证结果合格为止，实施验证后需要详细编制验证报告。

报告内容包括：描述清洁规程的具体执行情况；最终检验结果及其评价：偏差记录；最终验证结果，其验证结果包括合格和不合格这两种，需要明确验证结果，不能模棱两可。

3.4

清洁方法监控及再验证

第一，在日常监控中，监控已通过验证且投入运行的方法，可通过回顾数据确定再验证周期，通常监控方法是采用肉眼观察是否存在残留物，必要时可借助淋洗或擦拭采样法进行取样，在实际分析时，由于针对指定残留物定量分析流程复杂，因此可适当开发一些具有快速、高灵敏度的非属性检验法。

第二，变更管理针对于通过验证设备清洁规程方法变更产品增加产品处方改变，会从一定程度上导致清洁设备规程发生变更，应当由专门人员审核，新建人员提交的变更申请之后，决定是否开展再验证，当出现下列其中一种情形时，需要严格按照有关的清洁规程完成再验证：第一，所采用的清洁剂或者需要重新修改清洁程序；第二，增加很难清洗的生产产品；第三，设备变更；第四，规程中明确再验证需求。

Part

结语

企业在清洁管理中遇到的最大问题就是交叉感染。为了防止交叉感染事件的发生，作为制药企业应采取合理科学的措施将风险降到最低。一方面，通过生产过程中的有效防护和控制降低风险。另一方面，对生产前一种产品完毕的设备进行彻底清洁并对设备进行定期清洁验证，确保上一批生产药品的设备不会影响到下一批产品的质量或对药品造成污染。除此之外，应强化日常清洁监管，提高企业的重视度，与此同时，不断完善培训机制，提升清洁人员的清洁水平，对关键控制点进行改进，逐步完善验证方法。

总而言之，对于制药企业来说，只有严格执行清洁规程，定期进行设备清洁验证并做好设备的日常清洁工作，才能确保药品的质量安全。

参考文献

[1] 周锐，于绍东. 浅谈制药企业工艺设备清洁验证[J]. 科学技术创新，2013(1):15.

[2] 张丽. 浅析制药企业电气设备的安全管理[J]. 科学与财富，2016(Z1):577.

[3] 胡冬云. 清洁规程及其验证[J]. 中国医药工业杂志，2017,33(7):35-37.

[4] 汤继亮. 脚踏实地探索制药行业“智能化”方向[J]. 自动化博览，2016(01):38-41.

[5] 张素萍. 中药制药生产技术[M]. 化学工业出版社，2014.