偏差按照严重程度的递减次序可分为关键偏差（critical deviation）、重大偏差（major deviation）和轻微偏差（minor deviation）三种类型。具体划分标准不同的机构可能有着不同的操作流程。通常来说，关键偏差是那些会影响关键工艺参数（CPPs, critical process parameters）、设备或仪器的质量，或者具有直接的患者安全风险或危及生命的偏差情况。重大偏差会影响产品的质量、安全性或功效，但可能不会对患者产生直接影响。轻微偏差会影响公用事业、设备、材料、组件或文档，但不会影响产品质量或产品的物理状态。

值得注意的是，很多机构如今在偏差的分类和命名上有不同的操作手段，例如将偏差分为“计划偏差”（planned deviation）与“非计划偏差”（unplanned deviation），颇有些司法体系中“一级谋杀罪”（预谋杀人等）与“二级谋杀罪”（有杀人的故意，但其杀人行为并非经预谋或计划）的意味。他们将计划偏差称为偏差，而把非计划轻微偏差叫做incident（事件）。其实非计划偏差的主题词已经是“偏差”了，所以它的本质就是偏差。而如果偏差是计划中的，也就是说，在偏差发生之前就已经预计到了它的出现，那么这个所谓的“计划偏差”就应该属于”change (工艺变化)“。在 GMP 中，不应将任何内容声明为”事先计划的偏差”，那是“变化”，而偏差是计划外的。[1]

所谓的“计划偏差”这个古怪的称谓，它大多存在于许多年前的公司中，而没有在任何地方进行正式定义。EMA 的一份文件中首次使用了“计划偏差planned deviation”一词。 2006 年 3 月，EMA（当时仍称为 EMEA）发布了“关于处理与上市许可中描述的细节的轻微偏差的拟议解决方案的反思文件Reflection Paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation”。目的是反映 EMEA 对于发生了偏差的产品批次，是否可以在所描述的情况下得以放行的考虑。 2009年的一次更新中，官方文件中首次提到了“计划偏差planned deviation”一词。当时的观点是，这些“计划偏差”必须由质量体系控制，因此不在反思文件中。2015年，全面修订的欧盟GMP指南附件16（QP认证和批次放行, Certification by a Qualified Person and Batch Release）发布并于2016年生效。新附件明确了QP (Qualified Person) 在管理偏差方面的作用，并介绍了EMA 关于 QP 自由裁量权的立场文件。但这随后与计划偏差（planned deviation）的术语一起被撤回。但是，该术语仍然可以在 EMA 发布的 Annex 16 的 Q&A No.3 中找到。

然而历史上造成的混淆仍然在当前欧盟 GMP 指南的附件 16 中觅得踪迹。其第三部分为“处理意外偏差Handling of unexpected deviations”，似乎同时暗示也存在预期偏差（这似乎涉及到一些句法问题，形容词有修饰性的和限制性的，这会在逻辑上造成混乱甚至谬误，最著名的案例就是那个“白马非马”的经典谬论）。但字面意思造成的混淆实际上在接下来的描述性文字中得到了澄清。这份指南中接下来的讲述实际上仅仅涉及那些所谓“计划外偏差unplanned deviation”。在上述附件16的问答3中，提到“偏差在被发现之前可以被认为是‘意外的’（a deviation can be considered as 'unexpected' until the time of discovery）”以及 “此后的重复偏差不再是‘意外’（repeat deviations thereafter are no longer 'unexpected'）。”

现在越来越多的监管机构要求更换“计划偏差”的术语。

与此同时，许多公司已经转而使用术语来替代“计划偏差“。例如“临时改变（temporary change）”或“短期改变（short-term change）”。这些造词法正说明了所谓的“计划偏差“本质上属于“change”这一事实。这些临时改变是对当前定义工艺中的程序或操作（包括系统设备）的预先批准的短期更改；即影响特定时间段或特定批次数量且不是永久性的更改。

当然，比纯造词法更重要的是它们背后的过程。无论临时更改流程的程序称谓什么，重要的是，必须明确定义该程序，绝不允许在偏差和变化管理之外任意引入变更。尽管所谓的“临时改变”听起来影响小一些，但相关机构仍然需要进行评估行为，包括风险评估、批准、启动纠正措施，并在必要时及时启动永久性改变（这需要监管部门的审批）。一般而言，临时改变不应经常发生。过多的临时改变只能表明工艺的控制和稳定性存在问题。

还有一个需要强调的是，out-of-specification (OOS) 不应被视为偏差，尽管两者之间存在关联，例如偏差可能会导致OOS的发生。由于对产品的潜在影响，OOS 结果需要单独快速地进行调查。如果 OOS 的根本原因不能归因于操作错误，应该启动偏差/调查以确定产品制造过程中发生的导致错误结果的情况。

工艺偏差（尤其是在批量生产中）的最常见原因之一是前一步骤中的污染或成分杂质（很多时候会对中间品设定质量标准，以确保接下来的生产步骤可以按照预先估计的进行，如果中间品没有能够满足其质量标准，原则上就不应该进行接下来一步的生产，但生产机构为了降低损失，会在一些use test或者风险评估的基础之上启动偏差管理，以确保接下来的生产可以继续）。

设备故障

如果设备出现故障，可能会导致生产出现问题。比如其中一个传感器的故障可能会引发关键参数的控制问题。这并不一定意味着生产是错误的，但数据可能是错误的。因为如果数据有误，产品就无法放行和销售，因为它不合规。

人为错误

人类可以而且确实会犯错误，人为错误将有可能产生偏差。如果发现人为错误造成的大量偏差，重要的是要查看工艺设计是否合理（比如很多模棱两可的工艺描述为人为错误制造了机会），以及操作员是否接受过正确的培训。然而，偏差的再次出现应该导致对最初确定的偏差原因的质疑 (之前的CAPA (corrective actions and preventive actions) 没有起到阻止偏差再次出现的效果)。如果一个员工一再犯同样的错误，或者几个员工犯同样的错误，其实原因可能出在流程、工艺设计，或者工艺描述上。

原材料问题

如果原材料存在的问题未被发现，可能是因为不恰当的分析方法或过程、供应商引入的变化，或者在运输过程中受到污染。原材料问题可能会造成偏差（比如原料中发现的黑色不明颗粒，或者原料在规定的浓度下和时间内无法完全溶解）。

进程中断

如果生产过程因某种原因中断，无论是设备故障、停电还是其他原因，流程都会受到影响。对于工艺的透彻了解以及关键工艺参数CPPs和关键质量指标CQAs之间的关联的把握，对于评估进程中断对产品质量产生的影响至关重要。

过程中的未知

生产过程中可能存在许多未知因素或相互影响的因素。多个未知变量可能会相互影响并导致流程出现偏差。为了更好地理解这些，需要考虑多元数据分析（multivariate data analysis）。

设计空间 (Design Space) 的限制

虽然在创建设计空间时探索每个可能的变量可能不切实际（或不符合成本效益），但设计空间非常有限可能会导致偏差(比如将某个温度控制设定在25 ± 0.5 °C的范围内，在实验室操作或许可行，但工业生产中则极有可能造成温度控制超过这个设计空间而触发偏差)。除此之外，还必须考虑传感器的精度限制，并允许足够宽的设计空间来包含此类分析工具造成偏差。这就需要进行PAR (Proven Acceptable Range) 研究来确定合理的设计空间。

负责部门和质量保证部门应评估偏差的范围、潜在的质量影响、与类似产品、材料、设备和测试过程相关的趋势、类似原因的审查、监管影响、可能受到影响的其他批次和市场行为。原则上讲，关键偏差调查应在15个工作日内完成，重大偏差应在20个工作日内完成，轻微偏差应在30个工作日内完成。

关于偏差管理，最重要的监管机构指南如下：

FDA 21 CFR Part 211 .160

FDA 21 CFR Part 211. 160 (a) 指出：

本子部分要求的任何规范、标准、取样计划、测试程序或其他实验室控制机制的建立，包括任何变更，应由适当的组织单位，并由质量控制单位审查和批准。应遵循本子部分中的要求，并应在执行时记录在案。 任何与书面规范、标准、取样计划、测试程序或其他实验室控制机制的偏差都应记录并证明其合理性。

FDA 21 CFR Part 211.192

与 FDA 21 CFR Part 211. 160 类似，FDA 21 CFR Part 211. 192 指出，药品生产和控制记录中任何无法解释的差异，任何批次或其成分都必须接受彻底的调查。如果需要，调查应扩展到同一产品的其他批次。

欧盟 GMP 指南第 1 部分

欧盟 GMP 指南第 1 部分第 8 节关于医药产品的良好生产规范规定：“任何重大偏差都必须得到充分记录和调查，以确定根本原因并采取适当的纠正和预防措施。”

欧盟 GMP 指南第二部分（原料药）

与欧盟 GMP 指南第 1部分类似，欧盟 GMP 指南第 2部分 (API) 在第 2.16 节中指出，必须调查和记录所有偏离既定程序的行为（偏差）。

偏差管理，应该按照：识别→报告→调查→记录→实施的流程进行

1. 识别

第一步是清楚地了解发生了什么偏差事件。收集所有细节并对偏差进行分类。

2. 报告

需要记录所有偏差并报告偏差。发生偏差的部门通常会提交偏差报告。在此阶段，相关人员需要提供所有细节以协助调查。

3. 调查

一旦确定并报告了偏差，就需要确定偏差的根本原因 (Root Cause)。有关部门应与 QA 部门一起进行根本原因分析。当偏差是重要或关键的偏差时，根本原因分析就变得极其必要了。这意味着偏差将对产品或 cGMP 的整体质量产生重大影响。

根本原因分析完成后，此阶段的下一步是确定是否需要 CAPA。当根本原因分析表明问题是系统性的时，通常会启动 CAPA。当 QA 部门批准 CAPA 时，相关部门负责实施和关闭 CAPA。

4. 记录

一旦对偏差的调查完成，需要记录根本原因和由此产生的 CAPA 计划以供追踪。保持审计追踪（audit trail）也是一项监管要求。审计跟踪是所有行动、事件和变更的时间顺序记录，包括与偏差管理过程、根本原因分析和 CAPA 相关的活动。

5. 实施

最后，将有一个关闭偏差报告和CAPA 的截止日期。通过这个阶段，机构将确保不会再次发生这种特定的偏差。

在 CAPA 中，首先需要描述问题（偏差的现象）。接下来，应该阐述偏差发生的范围。一旦确定了问题和范围，需要立即进行检查以解决问题，同时找到问题的根本原因。完成根本原因分析后，将计划并实施可实现的行动（即CAPA）。

内容来源： 药研   Dr. Yi Yang
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