FDA批准数量与批准年份
如图1所示,自2015年以来,FDA批准数量显著增加。2015年以来的批准数量(26个)占总批准数量(34个)的76%,提示近年来生物制药行业对高浓度制剂的需求不断增加。
1998-2021年期间,FDA批准高浓度制剂治疗性抗体的数量
对FDA批准的34种治疗性抗体的高浓度制剂辅料进行了分析。计算这34种抗体中各处方组成中所用处方辅料的频率,频率超过10%的主要处方辅料有聚山梨酯(94%,包括聚山梨酯20和聚山梨酯80)、组氨酸(82%)、蔗糖(48%)、精氨酸(27%)、氯化钠(NaCl,18%)、蛋氨酸(18%)、醋酸盐(12%)和海藻糖(12%)。频率低于10%的其他处方辅料为脯氨酸、山梨醇、磷酸钠、泊洛沙姆188、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、甘露醇、谷氨酸盐、甘氨酸、柠檬酸钠、琥珀酸钠和乳酸。
FDA批准的治疗性抗体高浓度制剂辅料分析
34种高浓度制剂抗体的剂型可分类如下:仅液体溶液(Liq)、冻干粉(Lyo)、仅预充式注射器(PFS)以及PFS和Lyo。Liq剂型为西林瓶装液体,PFS也代表预充式注射器装液体。Liq和PFS规格主要占据市场份额,分别为43%和39%,其次是PFS和Lyo,均为12%。出乎意料的是,这34种抗体中只有6%(2种产品)仅配制为冻干粉(Lyo)。
FDA批准的治疗性抗体高浓度制剂剂型分析
浓度分析
研究分析了两个浓度范围的蛋白浓度,即100-150 mg/mL,其中包括100 mg/mL的下限,但不包括150 mg/mL的上限;和150-200 mg/mL,其中包括150 mg/mL的下限和200 mg/mL的上限。100-150 mg/mL(56%)范围内的制剂略高于150-200 mg/mL(44%)。产品Benlysta(Belimumab)和Cimzia(赛妥珠单抗)的最高蛋白质浓度为200 mg/mL。
给药途径分析
34种高浓度制剂抗体的给药途径包括4种类型:眼内注射(IVI)、静脉内(IV)、肌内(IM)和皮下(SC)。与预期一致,主要给药途径是SC(26种产品,76%),其次是IV(5种产品,15%)、IVI(2种产品,6%)和IM(1种产品,3%)。唯一经IM给药途径的抗体是Synagis(帕利珠单抗),如上所述,Synagis是FDA批准的首个高浓度抗体产品。两种IVI给药的抗体产品是Beovu(Brolucizumab-dbll)和Susvimo(Ranibizumab),后者于2021年10月被FDA批准通过眼植入物玻璃体内使用,用于治疗新生血管性或“湿性”年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者。尽管Beovu和Susvimo具有相同的适应症(nAMD)和相同的给药途径(IVI),但Susvimo(Ranibizumab)通过特殊系统递送。该系统被称为输液港给药系统(PDS),可通过可再填充植入物将雷珠单抗药物连续递送至眼内。因此,每年仅进行两次治疗,Susvimo可以帮助nAMD患者保持视力。
FDA批准的高浓度制剂治疗性抗体的给药途径分析
将这些申办方划分为三个不同的层级,即1级(8个获批产品)、2级(1.5-4个获批产品)和3级(0.5-1个获批产品)。只有罗氏及其子公司(基因泰克和中外制药)属于1级类别,有8种高浓度的获批抗体(包括与其他公司共同申办的2种获批抗体)。批准数量从1.5到4的2级申办方包括诺华(4个获批)、赛诺菲(2.5个获批)、安进(2个获批)、GSK(2个获批)、强生包括其子公司杨森(2个获批)、再生元(1.5个获批)和Biogen(1.5个获批)。
FDA批准的高浓度制剂治疗性抗体的申办方vs.获批数量分析
34种抗体中的大多数是IgG1(22/34),其次是IgG2(5/34)、IgG4(5/34)和其他IgG类型(2/34)。其他IgG类型包括单链可变片段(scFv、Beovu/Brolucizumab-dbll)和抗原结合片段(Fab、Cimzia/Certolizumab pegol)。
讨论和展望
值得注意的是,所有这34种高浓度抗体要么是裸全长IgG,要么是抗体片段(scFv和Fab)。迄今为止,尚无抗体药物偶联物(ADC)。这是因为与ADC相关的特殊配方挑战,如连接体的稳定性和ADC的溶解度。此外,迄今为止FDA批准的所有11种ADC药品制剂均以冻干形式生产,复溶ADC溶液的蛋白质浓度较低,部分原因是上述稳定性和溶解度问题。因此,抗体药物的高浓度制剂将是未来治疗性抗体制剂开发的趋势,所有这些挑战和问题都是可以解决的。
2024-08-17
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本文的目的是为了探讨注射用甲苯磺酸奥马环素的无菌方法开发及验证。通过采用薄膜过滤法,使用1mol·L-1硫酸镁溶液对样品及所用培养基进行处理,pH 7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液(含 0.1% 组氨酸、0.3% 卵磷脂和 3% 吐温 80)进行冲洗,有效地消除了样品的抑菌性。得出的结论为采用 1 mol·L-1 硫酸镁溶液及 pH 7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液(含 0.1% 组氨酸、0.3% 卵磷脂和 3% 吐温 80)可以有效地消除注射用甲苯磺酸奥马环素的抑菌性能,可以将该方法用于注射用甲苯磺酸奥马环素的无菌方法验证。
作者:印萍
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