药物降解途径及控制策略

2022-10-17

稳定性是药物在研发、生产、包装、运输、贮存等方面均面临的问题，而保证药物的稳定性是科研工作者的不懈追求。从我国古代中药的防潮、防霉、防虫，到现代药物避光、控氧、控湿，无不体现着无数医药工作者智慧的结晶，但由于药物本身特殊性、复杂性，时至今日，药物稳定性仍然是制约新药发展的重要因素。

影响药物稳定性的因素主要包括三个方面：化学不稳定、物理不稳定、生物不稳定。（1）化学不稳定性是指药物由于氧化、还原、水解、光解、聚合、异构、脱羧，以及药物相互作用而产生的化学反应，使药物活性、含量、外观产生的变化。（2）物理不稳定性是指药物的物理性能发生了变化。例如，蛋白药物长时间存放出现可见异物、混悬剂中药物颗粒结块、乳剂的分层，破裂、胶体的老化、片剂的溶出，崩解速度改变等。（3）生物不稳定性是指微生物污染、发酵、分解、变质等。例如糖含量较多的制剂，若除菌不彻底可导致长菌、多剂量注射剂密封不严导致无菌和内毒素不合格、甚至有些药物直接发生霉变，直接影响药物使用的安全性。

微生物不稳定可通过一些列灭菌、除菌等方法得到控制，但是化学稳定性和物理稳定性是目前药物研发面临较为棘手的问题，故本文主要结合自身研发经验，学习交流药物化学降解的主要途径和控制策略，以为药物的研发、生产提供一些参考。

1、水解

水解是药物降解的主要途径，这类药物中一般含有酯类、酰胺类等。

1.1酯类药物水解

含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后极易发生水解反应。常见药物有普鲁卡因、丁卡因、可比卡因等。酯类水解，常常使药液pH下降，造成药物pH不稳定。

控制策略：酯类药物若制成液体制剂，可加入适量甘油、乙醇、丙二醇等极性溶剂，亦可加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂或在水溶液中加入适量非水溶剂来延缓药物的水解，降低药物降解速率。若该类药物制成固体制剂，在生产时应控制环境湿度，采用干法制粒、粉末直接压片、硫化喷雾等方式代替湿法制粒，可以提高药物稳定性。

1.2酰胺类药物水解

酰胺类药物易水解，这类药物包括青霉素类、头孢菌素类、氯霉素、巴比妥类等，另外对乙酰氨基酚、部分蛋白及多肽类产品也在此列。青霉素和头孢菌素类主要是因含有β-内酰胺环，氯霉素和蛋白及多肽类药物主要为酰胺键水解。

控制策略：（1）调节pH：酰胺类药物的水解可通过调节pH进行明显缓解。pH对水解有较大影响，对于液体药物，根据实验可筛选出适当pH。例如，氯霉素的硼酸-硼砂缓冲液的pH为6.4，其有效期为9个月，若调整缓冲剂使用量，使pH由6.4降到5.8，可使制剂稳定性提高；氨苄西林在水溶液中pH为5.8最稳定；蛋白及多肽类药物在偏酸性条件下易脱酰胺，致使杂质增多。对于固体或半固体制剂药物，应注意赋形剂或基质的选择。例如，一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有影响，因此，阿司匹林片只能选用影响较小的硬脂酸镁或滑石粉。（2）选择合适的缓冲体系：常用缓冲体系有醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、组氨酸盐等。除pH外，不同缓冲剂对产品影响亦不相同。例如，磷酸盐、醋酸盐对青霉素水解比枸橼酸盐大；因此，在实际生产过程中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选择无催化作用的缓冲系统。

2、氧化

氧化也是药物降解的主要途径之一。氧化降解包括两个方面：失去电子、脱氢。氧化是在氧气的作用下缓慢降解的一个过程。药物的氧化与其本身的化学结构密切相关，例如，酚类、芳胺类、烯醇类、噻嗪类、吡唑酮类等药物容易被氧化。

控制策略：（1）驱逐氧气：通入惰性气体或氮气除去溶液中的氧气（溶解氧）和空气中的氧气（顶空氧）；通过煮沸方式除氧，据研究注射用水煮沸5min，可除去水中氧气。对于固体制剂，可选用充氮保护或真空包装。（2）加入抗氧剂：抗氧剂本身是强还原剂，遇到氧气后首先被氧化，消耗掉周围的氧气，从而达到保护药物的目的。抗氧剂可分为水溶性和油溶性两种。常见的水溶性抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、维生素C等。常用的油溶性抗氧剂有叔丁基对羟基茴香醚、维生素E等。但是选用抗氧剂时需考虑药物pH及药物间相互作用，焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液；亚硫酸钠适用于偏碱性溶液；硫代硫酸钠在酸性药物中可析出硫细颗粒沉淀，故只能用于碱性溶液。氨基酸类抗氧剂无毒性，作为氨基酸注射剂抗氧尤为合适；油性抗氧剂适用于油溶性药物如维生素A、维生素D制剂的抗氧化。（3）加入金属离子络合剂：金属离子能够催化氧化反应进行，因此易氧化的药物在制剂过程中所用的原辅包及设备器具需考虑金属离子的影响。应选用纯度较高的物料，必要时可加入金属离子络合剂。常用的金属离子络合剂有枸橼酸、酒石酸、依地二酸钠等，其浓度一般为0.005%-0.05%。

3、异构化和脱羧

异构化是指改变有机化合物的结构，而不改变其组成和分子量的过程。一般由光、热等物理作用或酸、碱等化学作用引起，异构化分为光学异构化和几何异构化。通常异构化会使产品活性降低，甚至没有活性，所以在进行药物制备和储藏时应注意防止。

脱羧是指失去羧基，放出二氧化碳的反应。一般由光、热、水等条件引起。

控制策略：（1）控制温度：药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、干燥、灭菌操作等，此时需要注意温度对药物稳定性的影响，制定合适的工艺条件。如对热不稳定的药物可选择短时间灭菌，灭菌后迅速冷却。对热特别敏感的药物，采用无菌操作或冷冻干燥。在药物生产、储存时也需要对温度条件进行动态监测。（2）遮光：对光敏感性的药物，制备过程中需要避光操作，并使用避光包装并在避光条件下保存。（3）制备稳定性的衍生物：药物的化学结构是决定制剂稳定性的内因，不同的化学结构具有不同的稳定性。对不稳定成分进行改造，例如制成盐类、或高熔点衍生物，可提高制剂稳定性。

4、总结

药物的氧化、水解、脱羧、异构等除了与本身的化学结构、环境因素等有关外，药物降解还与处方、工艺等条件密切相关。例如，在水中不稳定的药物，可制成固体制剂；对高温敏感的药物可制成冻干粉末等。亦可优化产品处方。例如，蛋白药物易受剪切力影响，可适当加入吐温80作为保护剂；药物与强酸强碱不稳定，可筛选合适的缓冲体系等；亦可优化产品工艺。例如，产品易氧化可增加控氧工艺等。总之，稳定性伴随着新药研发的始终，与防降解的斗阵仍将一直持续。

参考文献：

[1] 药剂学人民卫生出版社.

[2] 药物水解的影响因素. https://wenku.baidu.com/view/c4a4d87d33687e21ae45a920.html?fr=income2-doc-search

[3]黄景宏.谈谈药物的自动氧化与保管[J].海峡药学,2022,34(07):165-166.