一、PDC药物背景
多肽偶联药物(PDC)由靶向肽、细胞毒性药物和连接子(Linker)三部分构成,是将靶向肽作为靶向给药载体,与毒性药物分子共价偶联,来增强药物的靶向性,其中连接子的选择对于PDC药物能否稳定达到靶向部位具有重要的影响。PDC的目标是为了提高化疗药物的疗效,克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战[1]。
二、PDC药物的设计原则
PDC中的靶向多肽种类较多,一般可以分为两大类,分别为细胞靶向肽和细胞穿透肽,常见的细胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan;常见的细胞靶向肽有PEGA、生长激素抑制素类似物、蛙皮素类似物、RGD肽类等[2]。
选择连接体(Linker)是为了允许足够的循环时间,使药物到达其目标细胞。因此,PDC应足够稳定,使肽、连接物和药物在到达靶细胞之前不会被裂解或代谢,并使足够浓度的PDC到达靶细胞,从而提高药物杀灭肿瘤的效果。大多数连接体在系统中就开始被裂解,从血浆(血液)开始,然后是癌细胞的细胞外环境。连接区域常见的官能团大致可分为四类:酶可裂解(酯、酰胺和氨基甲酸酯)、酸可裂解(肼和碳酸盐酯)、可还原二硫醚和不可裂解(硫醚、肟和三唑)。
现研PDC药物中使用的细胞毒性化药,如多柔比星(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨(gemcitabine)和喜树碱(camptothecin),是利用不同机制显示细胞毒性的高度有效的药物。
全球代表性PDC药物研发的适应症包含种类丰富,主要有食道肿瘤、脑瘤、转移性非小细胞肺癌、胃肿瘤、卵巢肿瘤、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤、晚期实体瘤等。国内在研PDC药物适应症主要有复发性肿瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系统癌、乳腺癌等。由此看出PDC药物适应症种类繁多,未来市场规模庞大,行业发展前景较好[3]。
三、国内外PDC药物竞争格局
2018年1月26日,FDA批准诺华子公司Lutathera,用于治疗胰腺或胃肠道一类癌症,即胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)。是第一款多肽偶联药物(PDC)药物/肽受体放射性核素疗法药物(PRRT)。该药物的机理:通过与为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用,该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上。在与受体结合之后,药物进入细胞,释放辐射来损伤肿瘤细胞。诺华的Lutetium Lu 177 dotatate针对生长抑素受体阳性的渐进性中肠神经内分泌肿瘤(NETs)的III期临床数据非常积极!而Oncopeptides公司的Pepaxto联合地塞米松的治疗方案虽然在2021年2月加速获批,但是同年7月8日退市。
PDC的在研产品以国外公司为主,研发进展较快且活跃的公司有Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics。在国内公司盛诺基医药与加拿大公司Angiochem合作开发的SNG1005,正在中国开展III期临床试验。是国内进展最快的PDC项目。其他布局PDC产品的公司都是初创公司。同宜医药凭借核心技术平台BESTTM,开发的抗肿瘤偶联药物(XDC),双靶向-配体偶联体CBP-1008进展最快,目前正在进行Ia期临床试验。泰尔康生物和主流生物的PDC产品还都在临床前。泰尔康生物主要开发以GPCRs为靶点的PDC类药物,目前正在寻求天使轮融资,用以支持Tye-1001和Tye-1002两款产品的临床开发。主流生物医药公司也率先布局了PDC赛道,开发靶向CXCR4的多肽偶联药物。
四、PDC药物的改进思路
影响药物偶联物疗效的因素有几个,包括靶受体的特异性、细胞摄取、偶联物的半衰期、活性药物或药物代谢物的释放以及药物在靶位点的浓度。而活性药物或药物代谢物从结合物中的释放取决于连接体。为了获得更好的疗效,使用PDC中选择合适的Linker去解决以上问题是一项至关重要的思路。
多肽的化学修饰可以改善其成效性,比如肽订合
多肽侧链的氨基酸改造(如将L-氨基酸更替为D-氨基酸)
制剂优化(如使用渗透促进剂和耐酸涂层)
多肽本身的化学修饰(如将多肽链PEG化或者链接脂肪链)
五、PDC药物的未来
国内药企要想在偶联药市场占据一席之地,必须避免缺乏核心竞争力的同质化竞争,要在连接子、有效载荷、连接点技术等方面有所创新。目前暂时受到冷落的PDC药物,无论从成本还是本身的开发价值上都很值得期待,国内药厂应该积极关注,审慎进场。与多肽相似,PDC的缺陷之一是其循环稳定性差,会很快被肾脏清除。PDC必须在循环内保持稳定,以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。已经有研究利用不同的纳米颗粒来增强PDC的稳定性。PDC的另一个缺陷是目前口服给药效率低,需要通过静脉注射给药。不同研究正在尝试改进这一现象,包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性,以及使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。
我们相信今后具有正确设计和靶标的PDC将通过提供更安全的药物来影响靶向治疗市场,下一个十年或将迎来黄金爆发期。
2024-09-02
2024-09-04
2024-09-23
2024-08-28
2024-09-27
2024-08-27
2024-09-09
近年来,RNA疗法及其在疾病治疗中的潜力备受关注,今年诺贝尔生理学或医学奖授予微小RNA(microRNA)领域的研究更是将这一热度推向高峰。在新药研发蓬勃发展的今天,小核酸药物被视为继小分子药和抗体药之后的“第三次制药浪潮”的关键力量。
作者:崔芳菲
评论
加载更多