图1 CAR设计蓝图
下面就来介绍一下临床试验中的Armour设计,以及正在临床试验中的相关产品。
图2 用于治疗实体瘤的临床试验中采用Armour设计的CAR-T细胞
①Armour:细胞因子(IL-12、IL-7、IL-15)、趋化因子(CCL19、CXCR2、CXCR5)
昭泰医疗:IL-7 × CCL19(NCT031985546)
他们在靶向胰腺癌和肝癌,这两个实体瘤的靶点上面做了6例病人研究,1例胰腺癌达到CR(1/6, 16.7%),1例肝癌患者达到PR(1/6, 16.7%),2例SD(2/6, 33.3%),疗效不错。
科济:IL-7× CCL21(CycloCAR-T平台)
CycloCAR-T细胞,通过设计表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21,有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。
IL-7 作为一种细胞因子,可以增强CAR-T细胞的增殖和存活,而 CCL21作为一种趋化因子,可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。
在体内研究中,CycloCAR-T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞(共表达IL-7和CCL19)的优越治疗效果。
Alaunos:mbIL-15(NCT04844086)
白细胞介素-15(IL-15)是一种稳态细胞因子,支持T细胞和其他免疫细胞(例如NK细胞)的存活,并在其受体(IL-15受体-α)的背景下反式呈现。
Alaunos 已经开发出新抗原特异性 TCR 与专有的膜结合IL-15 (mbIL-15) 共同表达,以模拟 IL-15 反式呈递,从而提高输注 TCR-T 细胞的存活率和持久性。在临床前研究中,mbIL-15促进了能够在没有外源性生长刺激的情况下存活的长寿命T干细胞记忆(Tscm)细胞的发展;在再刺激时,这些细胞分裂产生效应TCR-T细胞,具有介导肿瘤杀伤的潜力。此外,通过将IL-15分子拴在T细胞表面,可溶性全身IL-15给药观察到的脱靶毒性概率降低。
MSKCC:IL-12(NCT02498912)
在I期卵巢癌研究NCT02498912中,患者自身的T细胞被基因修饰以靶向MUC16ecto肿瘤抗原并分泌IL-12,克服实体瘤微环境的抑制作用,促进输注的CAR-T细胞的增殖,并增强肿瘤部位的免疫反应。
②Armour:共刺激信号(4-1BBL、OX40)
MSKCC:EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR-T (NCT02315612)
上海隆耀生物:20BBZ-OX40 CAR-T (NCT03576807)
对难治复发转移性B细胞淋巴瘤患者进行初步临床试验,5例患者均完成20BBZ-OX40 CAR-T细胞治疗,有效率100%,其中2例完全缓解,3例部分缓解。
③Armour:转录因子
通过Cas9技术进行全基因的筛选,通过敲除或者高表达,确定引起T细胞exhausting或者persistent显著变化的基因。
NR4A/TOX、C-JUN
BATF/IRF4、Regnase-1
19年,研究表明敲除Regnase-1后T细胞增殖水平显著提升,对机理的研究发现Regnase-1调控的BATF的表达水平。
④Armour:肿瘤浸润(FAP)
趋化因子受体或靶向基质
华夏英泰:GPC3 STAR-CXCR2
⑤Armour:肿瘤抑制性微环境(PD-1、TGFβ、IL-4)
Atara:PD-1-DNR
Atara正在开发一种用于晚期间皮瘤的间皮素靶向自体CAR-T(ATA2271),并且还在开发一种针对中皮素的同种异体CAR-T免疫疗法(ATA3271)。
文章来源于BiG生物创新社
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作者:崔芳菲
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