武装CAR-T：临床试验中的Armour设计
图1 CAR设计蓝图
下面就来介绍一下临床试验中的Armour设计，以及正在临床试验中的相关产品。
图2 用于治疗实体瘤的临床试验中采用Armour设计的CAR-T细胞
①Armour：细胞因子（IL-12、IL-7、IL-15）、趋化因子（CCL19、CXCR2、CXCR5）
昭泰医疗：IL-7 × CCL19（NCT031985546）
他们在靶向胰腺癌和肝癌，这两个实体瘤的靶点上面做了6例病人研究，1例胰腺癌达到CR（1/6, 16.7%），1例肝癌患者达到PR（1/6, 16.7%），2例SD（2/6, 33.3%），疗效不错。
科济：IL-7× CCL21（CycloCAR-T平台）
CycloCAR-T细胞，通过设计表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21，有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。
IL-7 作为一种细胞因子，可以增强CAR-T细胞的增殖和存活，而 CCL21作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。
在体内研究中，CycloCAR-T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞（共表达IL-7和CCL19）的优越治疗效果。
Alaunos：mbIL-15（NCT04844086）
白细胞介素-15（IL-15）是一种稳态细胞因子，支持T细胞和其他免疫细胞（例如NK细胞）的存活，并在其受体（IL-15受体-α）的背景下反式呈现。
Alaunos 已经开发出新抗原特异性 TCR 与专有的膜结合IL-15 （mbIL-15） 共同表达，以模拟 IL-15 反式呈递，从而提高输注 TCR-T 细胞的存活率和持久性。在临床前研究中，mbIL-15促进了能够在没有外源性生长刺激的情况下存活的长寿命T干细胞记忆（Tscm）细胞的发展；在再刺激时，这些细胞分裂产生效应TCR-T细胞，具有介导肿瘤杀伤的潜力。此外，通过将IL-15分子拴在T细胞表面，可溶性全身IL-15给药观察到的脱靶毒性概率降低。
MSKCC：IL-12（NCT02498912）
在I期卵巢癌研究NCT02498912中，患者自身的T细胞被基因修饰以靶向MUC16ecto肿瘤抗原并分泌IL-12，克服实体瘤微环境的抑制作用，促进输注的CAR-T细胞的增殖，并增强肿瘤部位的免疫反应。
②Armour：共刺激信号（4-1BBL、OX40）
MSKCC：EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR-T (NCT02315612)
上海隆耀生物：20BBZ-OX40 CAR-T (NCT03576807)
对难治复发转移性B细胞淋巴瘤患者进行初步临床试验，5例患者均完成20BBZ-OX40 CAR-T细胞治疗，有效率100%，其中2例完全缓解，3例部分缓解。
③Armour：转录因子
通过Cas9技术进行全基因的筛选，通过敲除或者高表达，确定引起T细胞exhausting或者persistent显著变化的基因。
NR4A/TOX、C-JUN
BATF/IRF4、Regnase-1
19年，研究表明敲除Regnase-1后T细胞增殖水平显著提升，对机理的研究发现Regnase-1调控的BATF的表达水平。
④Armour：肿瘤浸润（FAP）
趋化因子受体或靶向基质
华夏英泰：GPC3 STAR-CXCR2
⑤Armour：肿瘤抑制性微环境（PD-1、TGFβ、IL-4）
Atara：PD-1-DNR
Atara正在开发一种用于晚期间皮瘤的间皮素靶向自体CAR-T（ATA2271），并且还在开发一种针对中皮素的同种异体CAR-T免疫疗法（ATA3271）。
文章来源于BiG生物创新社
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