药物研发中原料药及制剂多晶型问题的考虑

北京药研汇 2022-08-09

随着药物研发的深入，难溶性药物在药物研发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。

对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型问题进行研究，有利于我们选择稳定可控的晶型用于临床。

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什么是晶型现象

固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。

不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶体结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四种晶型：包括I型、II型、SV型、及无定型四种。研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其晶型关系密切；其中I型和II型为有效晶型，两者溶解速率基本一致，但I型人体生物利用度方面优于II型。

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原料药晶型研究，应考虑什么？

1、难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。

化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其他一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收水分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产生不同的影响。

2、对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶型的各种因素（温度、重结晶溶剂及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。选择重结晶溶剂时应考虑常用的溶剂，选择范围应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂等单一溶剂系统；在单一溶剂系统的基础上，还应使用混合溶剂和它们的不同配比来进行研究。同时还应研究温度的变化对晶型的影响，通常根据样品的特性，可以将重结晶实验的温度设计在低温5℃和常温20℃左右为宜。观察不同温度环境下样品晶体外形的变化情况，获得各种不同重结晶实验条件下的晶型样品。

确定化合物是否存在多晶现象后，应进一步对各晶型的工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件的稳定。并应采用该化合物目标晶型进行后续的药理毒理及临床试验；如后期的药理毒理及临床试验结果显示所选晶型生物利用度不好，达不到有效治疗浓度，还需要再进行进一步的晶型研究。

3、如果开发研制已有国家标准药品和国外已上市的药品，研发者首先要对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息，通过比较自制品与已上市产品（或其文献值）的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X射线衍射图谱中的d与I/Io值），确保自制品晶型与被仿制品种晶型一致。

如未能取得有关的参考资料，或不明确该产品的上市晶型及是否存在晶型的选择性（即药物在不同晶型时，理化性质和生物利用度上是否不同），一般可暂不考虑晶型问题；但应固定其制备工艺，保证自制品晶型稳定一致。不同药物的晶型问题不同，研发者应有针对性的进行晶型的研究。

4、对有多晶型现象而没有晶型选择性的药物，一般不需要针对晶型进行质量研究。对于有多晶型现象且有晶型选择性的药物，应进行晶型方面的质量研究工作，并在质量标准中增加晶型鉴别或纯度检查项目。目前，晶型检查主要有熔点、IR、DSC、粉末X射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等方法。

对于不同药物的不同晶型，其检查方法的专属性是不同的。例如某些药物的不同晶型在熔点或IR上并无差别，需通过X-衍射试验晶型比较；而有的化合物晶型只需从熔点就可判别。因此我们进行晶型质量研究时，首先要根据化合物的自身特点，选择适宜的、具有专属性的晶型检查方法，并根据试验结果制订合理的限度控制有效晶型的含量或无效晶型的含量，保证批与批之间样品晶型的一致性。对有晶型选择性的药物，在稳定性试验中也应设置晶型考察指标，以全面反映样品质量的变化情况，根据试验结果确定适宜的贮存条件，确保晶型稳定。

根据合成工艺和稳定性研究中对晶型的研究结果，在质量标准中制订科学、可行的检查项目，保证样品质量。对仿制尚不明确上市晶型及晶型选择性的药物，如果自制品的临床研究结果显示治疗不等效或生物不等效。在排除其他因素影响后应考虑是否晶型的影响，研发者返过来应对晶型进行研究，以保证自制品与上市品治疗等效或生物等效。

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制剂晶型研究，还应注意啥！

在原料药的晶型得以充分认识及进行了必要的控制后，还应考虑其在制剂加工过程中可能因制剂工艺及辅料而发生晶型改变的问题。因为从药物原料到固体制剂成品，需要多步工艺过程，这些加工工艺都可能使药物的晶型发生改变。例如：

（1）研究发现制剂工艺中粉碎过程可使药物由晶型稳定型转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型，这主要是由于机械作用引起温度升高，使药物晶型发生了改变。

（2）在固体制剂的制备过程中，制粒通常是必不可少的一步工艺过程，而水和含醇水溶液是最常用的粘合剂。用粘合剂进行制粒，常导致药物的晶型发生转变。

（3）工艺中的干燥过程也会对药物晶型产生影响，这是由于多晶型药物在高温下也会发生晶型的转变。

从目前申报的研究资料中发现，研究单位对制剂工艺过程中晶型问题的研究较少，这主要是由于制剂中添加了大量的辅料，给识别药物中的原料药的晶型带来了一定的困难。通常解决的方法是采用模拟制剂工艺过程，可以不加辅料或是按一定比例增加原料药的量，制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再采用适当的方法对晶型进行研究。

如果发现制剂过程中晶型发生了变化，应考虑采用其他适宜的方法制剂；避免在制剂过程中晶型发生变化而影响药物在体内的溶出和吸收。总之，通过了解和分析各固体制剂加工过程中各种因素对多晶型药物的影响，对有多晶型存在且不同晶型药效差别较大的药物，首先在处方和工艺筛选过程中必须研究和弄清各种因素对晶型可能的影响。

考察工艺过程前后主药的晶型变化情况，选择与本品晶型适宜的工艺条件，制定相应的操作规范和检测手段。同时在稳定性研究中也应对晶型进行考察，对长期留样样品进行前后对比试验，根据晶型的变化情况，确定药物合理的贮存条件及有效期。通过上面的工作最大限度地减少低效、无效晶型的产生；避免由于同一药物不同晶型的特性溶出速率、溶解度存在差异，而影响生物利用度或治疗的有效性，确保药品使用的安全性和有效性。

药物研发中原料药及制剂多晶型问题的考虑

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