CAR-T细胞潜在新靶点及下一代CAR-T技术展望

制药业 2022-07-24

近日，莫菲特癌症中心的研究人员宣布发现了一种名为OR2H1的CAR-T细胞的新潜在靶点，他们已经证明该靶点抑制肺癌和卵巢肿瘤的生长。研究结果在美国癌症研究协会期刊《分子癌症治疗学》上发表。

▲ 图片来源：NIH

OR2H1，是一种在各类实体瘤中都有表达的蛋白质，从结肠癌样本到胆囊癌样本中都有不同程度的表达。此外，研究人员发现，在所有接受检查的正常组织中， OR2H1 仅在睾丸中被发现，这表明针对 OR2H1 的治疗对正常细胞的影响微乎其微。基于这样的发现，研究人员创建了OR2H1蛋白特有的CAR-T细胞。OR2H1 CAR-T细胞可以在杀死表达OR2H1的肺癌和卵巢癌细胞的同时，不影响健康细胞的正常生存。在OR2H1水平不同的肺癌小鼠模型中观察到肿瘤抑制，包括对化疗有抗药性的卵巢癌细胞。

在实验室研究中，研究人员的目的是找到一个只在肿瘤细胞上表达而不是在正常细胞上表达的标记，来减少不必要的细胞毒性可能性。而以上这些综合数据表明，OR2H1可能是实体瘤CAR-T治疗的有效靶点。

莫菲特癌症中心免疫学系主任Conejo-Garcia表示：“鉴于OR2H1在多个组织学的实体瘤亚群中的表达，包括高级浆液性卵巢癌、肺癌、胆管癌、前列腺癌和多种其他病学的卵巢癌，我们的工作证明了这种疗法对各种癌症患者的适用性。如果需要，瞄准那些不在重要组织中表达的分子将使我们能够在工程T细胞克服肿瘤的免疫抑制上更进一步。”

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下一代CAR-T疗法技术

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）是在实验室进行基因改造，可以在其表面表达合成CAR分子的T淋巴细胞。CAR分子可以赋予T淋巴细胞识别细胞表面靶抗原的能力，CAR-T细胞上的受体充当GPS，在癌细胞表面寻找其特定标记并对表达这些抗原的细胞介导特异性细胞毒性。

目前，CAR-T作为一种创新疗法，展现了出色疗效的同时也存在着新的瓶颈和挑战，在当下，CAR-T疗法大多还只能用于白血病和骨髓瘤，无法应用于更多的癌症类型；而接受过CAR-T治疗的患者，虽然病情可以得到控制，但有不少患者还会出现复发现象；比如CAR-T疗法可能危及健康细胞，严重时会累及患者的生命。

基于以上这些问题，科学家们正在寻找解决方案，而关键部分可能在于对CAR结构的全新改造和设计。从结构角度来看，CAR由三部分组成：位于细胞内的信号结构域，位于细胞外的抗原识别和结合域，以及将两者联系在一起的铰链和跨膜结构域。

▲ 克服CAR-T细胞治疗障碍的工程策略（图片来源：Nature)

针对这些部分的不同改造策略，使CAR-T疗法的安全性和疗效存在提升的可能，以及更大应用的范围的拓展，并使研究人员们可以快速、高效、可靠地制造CAR-T细胞。目前研究人员主要考虑的途径是实现可控制的CAR和实现逻辑门控CAR。

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可控制的CAR

对于实现可控制的CAR设想来说，具体实现这一设想的方法有很多，比如有些设计出的CAR，在特定蓝光条件下可以被激活；有些CAR则能在超声状态下才可以表达于细胞表面。这样当光或是超声作用于局部肿瘤时，就可以激活CAR。但在其它地方，CAR-T细胞是不具备细胞毒性的。这样一来，它对健康细胞的损伤可以降到最低。

但这一研究领域目前还尚在初期，许多研究处于概念验证阶段。在正式应用于人体前，科学家们还需要确认它们是否足够安全，且局部激活是否有足够的杀伤力。

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逻辑门控CAR

逻辑门控的CAR则是试图让CAR表现得如计算机一般的思路，使CAR可以自行处理简单的逻辑判断，意在实现CAR的特异性识别多个蛋白，使CAR-T细胞能更精确地找到癌细胞。这样改造出的CAR-T细胞，只会在极为复杂的情况下才会被激活，譬如只有在同时存在多个癌症特异蛋白的情况激活，这样可以在很大程度上避免对健康细胞的误伤，因为健康细胞几乎不存在同样的特异蛋白组合。

但是该种改造方式虽然可以在这些细胞里可以添加很多的基因环路来实现逻辑门控的自我识别，但同样，这些被添加的逻辑门可能会进一步增加CAR-T细胞的复杂性，从而增加出错的风险。