Karyopharm在过去的一个月内股价经历过山车般走势，2月8日公司公布2021年财报并宣布一项III期临床研究达到主要终点，当日股价不涨反跌20%。此后的半个月内公司股价出现疑似被收购的走势，区间最高涨幅达75%；直至3月3日公告FDA认为临床结果不太可能支持新适应症获批，当日股价跌近40%尴尬收场。

1. 新闻具体内容

2. 临床结果分析

3. 辩证思维看待问题

Karyopharm财报中披露selinexor全年销售额为98.4M美元，相较2020年增长29%。同时公司预期2022年销售额将达到135~145M，相比2021年将有~40%的增长。Selinexor下半年销售增长势头迅猛远超预期，此前3季度销售披露之时股价随即大涨近40%。

图1 Selinexor销售情况

III期临床研究（SIENDO）旨在评估塞利尼索用于晚期或复发性子宫内膜癌（EC）一线维持治疗的有效性和安全性，主要临床终点为PFS。263名可评估患者（selinexor：安慰剂=2:1）中，selinexor治疗与安慰剂组患者的中位PFS分别为5.7、3.8个月，HR=0.70 (p=0.0486)，具有统计学意义上改善；次要终点ORR分别为35.3%、25.8%。Selinexor耐受性良好，未发现新的安全性事件，AE导致的停药率为10%。同时野生型p53亚组中（n=103），mPFS获得显著的提升——13.7 vs 3.7个月（HR=0.38；p=0.0006）。因为临床研究达到主要终点，Karyopharm预期将于2022上半年向FDA递交新适应的sNDA。

3月3日Karyopharm再次发布公告，在与FDA沟通之后认为III期研究结果不足以支持用于晚期EC化疗后的维持治疗新适应症获批。建议开展一项新的III期研究，进一步在探索p53野生型晚期或复发性EC中临床获益。公司预期新的III期研究将2024H1取得研究结果，意味着新适应症获批至少延期2年。

子宫内膜癌治疗以手术为主，放疗和化疗是常用的辅助治疗方式。NCCN指南中针对转移性/复发性子宫内膜癌（EC），一线系统治疗以卡铂+紫杉醇为主等其他联合化疗方案，二线及以上复发或晚期EC治疗则以生物标志物导向的系统治疗为主。

图2 子宫内膜癌NCCN治疗指南

Selinexor此时开展的临床研究是EC一线化疗后的维持疗法，维持治疗是指在初始治疗完成后针对疾病的持续性治疗，旨在预防或推迟复发时间、提高患者预后及生活质量。目前FDA还未批准任何晚期复发EC患者化疗后维持疗法，NCCN指南中推荐临床EC患者在卡铂+紫杉醇联用曲妥珠单抗或贝伐珠单抗三药组合一线治疗后，继续使用单抗进行维持治疗（并未有EC患者维持治疗获益情况的临床研究，更多借鉴了其他癌种的临床经验）。

图3 子宫内膜癌一线及维持治疗推荐方案

SIENDO试验以PFS作为主要临床终点，通过风险比率（HR）以及显著性差异（p值）判断患者临床获益。SIENDO研究中总体人群selinexor组与安慰剂组mPFS HR=0.7，p=0.0486，而在p53野生型亚组中HR=0.38，p=0.0006。因为缺少EC维持治疗患者临床获益数据进行对比参考，因此我们列出了肺癌、卵巢癌维持治疗药物临床数据，观察与对照组相比，HR与P值到大概会在一个什么样的区间范围。通过下图可以看出，SIENDO试验的全人群HR数值争议不算大，但p值仅为0.0486，接近没有统计学差异的水平。p53野生型人群中的HR值与p值则获得显著的差异结果。综合起来看，难免会让人觉得全人群中的统计学上的差异很可能是由于p53野生型人群的显著差异造成的。因而，FDA认为SIENDO的研究结果不足以支持新适应获批，建议在p53野生型人群中开展一项新的III期临床以寻求selinexor最佳的治疗方案。

图4 已获批的维持治疗药物与SIEDNO临床研究结果对比

回看Karyopharm过去半年的走势，得益于selinexor下半年销售增长，公司在医药熊市中逆市上涨。根据JPMorgan分析师观点，selinexor在多发骨髓瘤中销售峰值约为3.5亿美元，而在子宫内膜癌适应症上的销售峰值预期为1.9亿美元。补充开展一项III期试验意味selinexor在EC适应症上商业化被延后2年以上，此次新适应拓展遭挫导致股价造跌回21年11月前水平。

图5 近6个月Karyopharm股价走势

SIEDNO是selinexor首个在实验瘤中关键性临床验证，尽管适应症拓展没能一帆风顺，但研究结果已证明selinexor在实体瘤中的治疗潜力。在实体瘤关键性临床中积累的经验，也为后期selinexor在特定人群EC及其他实体瘤适的临床开发提供充分的参考数据。

参考在clinicaltrials上登记的临床信息，早期开展的多项临床截止目前尚未有相关数据公开，侧面印证EC维持治疗药物开发具有一定难度。Selinexor是唯一公开相关临床研究积极数据的候选药物，且p53野生型在EC患者中约占50%，selinexor 在p53野生型患者中初现潜力，未来在EC市场依旧有较大想象空间。

图6 子宫内膜癌维持治疗临床研究