GMP药品生产质量管理规范的核心是对人类健康的保护

GMP药品生产质量管理规范是在过去百年之中发展起来的。具有里程碑意义的正是那些在药品生产质量管理技术讲座、培训和论坛中一再被提到的质量事件，也正是这些事件敦促人们意识到有必要制定药品生产质量管理规范。所有这些问题事件，除了必须向药品监管部门进行通报外，还要作为“重要通报”在媒体上予以公示。那么从这些事件中，药厂究竟可以获得哪些经验教训呢？本文将对此加以介绍和总结。

人类数百年来生产药品的经验告诉我们：在药品的生产、检验和销售过程中，难免会出现差错。但到底为什么会出现错误呢？

沉重的成本压力迫使药品生产企业越来越多地开始从欧洲以外的地区，尤其是从亚洲进口价格低廉的原料药。但容易被忽视的是，价格低廉的原料药常常不能够达到欧美药品生产厂商所要求的高质量。例如，美国FDA对亚洲地区药厂的抽样检测合格率只有7%左右。同时，该地区生产的药品也没有100%的可追溯性。

药品质量信息报告

成本与质量，就像走钢丝一样要保持平衡。利用GMP药品生产质量管理规范就可以有效地达到这种平衡。例如，德国医学会药品委员会2007年在其网站上公布了20多份公告，报道了德国药品生产厂商所生产的药品在安全性方面藏匿的潜在风险，以及部分药品的召回信息。另外，在德国联邦药品和医疗器械管理局（BfArM）的网站上也可以查找到其他对用药安全的潜在危害和风险信息。在2007~2008年度，仅德国药店药品管理委员会AMK就处理了6896起来自医院、药房的药品风险报告。其中，约22.4%的报告观察到，药品使用后出现了不良反应或者滥用药品、错用药品，并同时报告给联邦政府主管当局。这些报告中大部分是对药品质量的投诉，例如：配方缺陷（26.2%）、包装错误（28.5%）、定量吸入功能问题（11.60%）或者说明书内容错误（6.40%）。2007年，德国药品中央实验室进行了1365次药品实验，其中有565种情况（占报告信息总量的8.2%）存在非常严重的缺陷。德国药店药品管理委员会AMK认为，这些问题都必须向负责管理药厂生产的医药监管部门进行通报。其中，435项还作为“重要通报”在媒体上予以公示。另有33个批次的药品根据药店和德国药店药品管理委员会提供的信息由生产厂家予以召回。除此之外，在专业技术文献中还可以查找到其他药品被召回的信息，例如，2007年共有133种药品被召回，其中仅仅因为包装错误被召回的就有67种。

通过上述对比结果可以清楚地看到行业发展的态势：2007年药品生产质量缺陷率提高了34%。这种趋势不符合GMP药品生产质量管理规范的要求，同时也意味着，即使是从世界其他国家引进原料药，也应该遵守药品生产质量管理规范，以保障人们的用药健康和安全，保障患者不会再次受到伤害。

欧盟GMP规范发展史

从2006年11月9日开始，作为建立当前药品生产质量保证体系的重要基础，德文版欧盟GMP药品生产质量管理规范问世了。欧盟GMP指导规范2003/94/EG适用于人用和兽用药品的生产，规定了基本原则和良好生产实践的基本准则、人用药品检验的制剂，以及兽用药品生产的基本原则和良好生产实践的基本准则1991/412/EWG。早在1989年时，欧盟就首次颁布了GMP药品生产质量管理的指导性文件75/319/EWG；它包含了现在欧盟GMP规范中的大部分内容。1994年，德国政府把1991年6月13日颁布的1991/365/EWG“升级”到具有德国法律的地位。

目前在欧洲执行的2006年德文版药品和药物有效成分生产指导规范（AMWHA）已经在联邦司法部公报中公布于众了。它是联邦卫生部BMG按照英文版原文进行翻译的。

该版GMP药品生产质量管理指导规范主要由两大部分组成：

第一部分

欧盟GMP指导规范的第一部分主要是针对欧洲境内的药品生产厂的。从2006年起，该指导规范也对这两大主要部分的附件作出了规定。其主要目的为：可靠地、高质量地生产药品。第一部分包括下列章节：

第一章：质量保证体系。质量不是偶然性的结果，相反是精心设计、合理实施以及持续高效监控的结果。药品生产的管理者应对药品生产质量承担责任和义务。

第二章：人员。药品生产企业的所有人员应知道和牢记当前的标准操作程序、规定、要求和法律法规基础。企业的培训计划应保证他们的职业培训、进修和深造。每一个职工都应非常清楚自己在GMP药品生产质量管理过程中所承担的责任和范围。每一个职工的岗位责任都应用岗位职责加以规定。

第三章：空间、设备和装备。药品生产和检验的空间、设备和装备都应获得相关的质量认证。应定期地对其进行维护、复查和校验。它们是否合格，应在资质和/或有效性审核内进行核查和保障。应设定卫生消毒方案。所有的产品流通渠道都应具有可追溯性和记录。

第四章：文件记录。“只有仔细记录的事情，才是真正做到了的事情。”根据这句谚语，药品的生产过程应有连续无间断的、具有可追溯性的、易读的、防伪造的和长期的文件记录。可追溯性核查和一致性鉴定要注明日期。这里，除了报告之外，还包括了有关药品生产批次的文件资料、制定的标准操作程序、批次管理和偏差管理等文件资料等。同样，根据GMP药品生产质量管理规范的要求，还必须有足够的计算机文件和记录。

第五章：生产。药品的生产与许多质量因素有关；例如：仓库保管、原材料质量（包装物、辅料、药物有效成分的质量等）以及药品生产工艺的保护、批次错误和产品取样等因素有关。因此，药品生产过程中的质量控制必须是“过程中的控制（IPC）”。指导规范应从第一步“药品原材料供应商的资质评审程序”开始。

第六章：检验。药品质量的检验应建立在企业制定的专业技术标准的基础之上；而这些企业技术标准又必须符合申请登记时所提交的申请资料。主管当局在批准之前，根据这些提交审核的资料对药品的稳定性、纯度、无细菌污染和毒性进行检验。其中非常重要的一项内容就是对药物服用后的趋势观察和情况汇总。该观察和汇总记录应以一年为期进行回顾。

第七章：合同生产和检验。按照委托合同从事药品生产经营的企业同样要受到GMP药品生产质量管理规范的制约。这里不仅仅指药品生产企业，也包括了药品领域中的实验室、销售机构、维修技术服务企业和IT技术企业。

第八章：投诉和产品召回。对于问题药品，应毫不迟疑地对投诉进行核查，并在规定的期限内给予答复。

第九章：自检。在自我评审中，定期地对企业遵守药品生产技术规范和规定的差距进行检查。自查的目的是为了在造成损失之前及时发现问题，把出现损失的风险降低到最小程度。

第二部分

欧盟指导规范第二部分适合于欧盟内部的药物有效成分生产厂。2008年4月16日，欧盟委员会对该部分的扩展应用提出了一份草案。欧盟委员会打算沿着第一部分成品药的扩展应用把符合ICH Q9指导规范的风险管理也纳入到GMP药品生产质量管理规范之中。在实际操作中，欧盟委员会把ICH Q9以欧盟GMP指导规范附件Annex 20的形式予以公布。在作出新的修改之后，指导规范的附件不仅适用于第一部分，而且也适用于第二部分。这样一来，指导规范扩展适用于药物有效成分也就成为合乎逻辑的事情了。只是，欧盟的GMP指导规范第二部分与ICH Q7(原料药药品生产质量管理规范指南)的内容不完全一致。该文件是协调统一欧洲、日本和美国GMP药品生产质量管理对药物有效成分要求的基础。

随着2006年11月4日AMEHV药品和药物有效成分生产指导规范的生效，作为其附件2和附件3的德文欧盟GMP指导规范第一部分和第二部分也将陆续被翻译、公布。