特别专题 |  流体工艺应用与实践

随着中国生物药行业的蓬勃发展，越来越多品种的生物药进入商业化生产阶段。流体工艺作为生物制药产业链中的关键环节，其技术水平的提升对药物质量、生产效率及上市进程具有深远影响。

为此，PharmaTEC制药业联合洁维生物特别策划了“流体工艺应用与实践”专题，邀请多位生物制药领域的专家与从业者，分享他们对于流体工艺技术如何赋能生物药商业化生产的思考与见解，共同助力产业实现高质量、可持续发展。

无菌制剂（如注射剂、眼用制剂、植入剂）的生产核心在于控制微生物、热原及微粒污染，尤其在需要浓缩无法耐受高温灭菌的热敏性药物（如蛋白质、抗生素、脂质体）过程中，既要高效移除溶剂，又要确保药品的无菌性和活性。为了解决这一矛盾，无菌薄膜蒸发和低温浓缩技术应运而生。

PART.01

无菌薄膜蒸发技术

1.1

  传统意义的无菌薄膜蒸发技术

无菌薄膜蒸发技术是一种在严格无菌环境（B级背景下的A级层流）中操作的先进浓缩技术。其核心原理是利用旋转分布器，强制物料在加热管内壁形成高速湍流的极薄液膜，从而在短短几秒至几十秒内完成快速蒸发，即“闪蒸”过程，实现了极高的热传递效率和极短的物料受热时间。该设备可通过纯蒸汽进行在线灭菌，易于维持无菌状态，非常适合大规模生产，如中药注射剂、抗生素发酵液的快速浓缩。然而，其局限性在于蒸发温度通常在50~60℃以上，对于某些极度热敏感的蛋白或脂质体，仍可能造成活性损失或聚集的风险。

1.2

  无菌薄膜蒸发设备

无菌薄膜蒸发设备的核心在于如何在真空无菌环境下获得稳定且可控的液膜。

(1) 设备类型选择

固定刮板式：转子上的叶片与加热管内壁保持固定间隙。适用于易结垢、高粘度（如抗生素发酵液）的物料，能强制形成湍流，但需关注刮板材质（如PTFE、 PEEK）的耐磨性和无菌设计。 

摆动/铰链刮板式：叶片靠离心力贴合壁面。适用于热敏性高、流动性较好的物料（如中药提取液），对壁面压力小，但加工精度要求高，防止死角。

(2) 关键配置与验证要点

驱动与密封：磁力驱动是首选，可完全避免动态泄漏风险。若采用机械密封，需采用双端面密封并配有洁净无菌的屏障液系统。

布液与成膜：设备顶部需确保布液均匀，防止局部干壁导致碳化。转子转速需可调，以适应不同粘度的物料。 

无菌接口设计：所有温度、压力、泡沫探测探头均需采用卫生级卡盘连接，并保证能耐受在线灭菌的温差。 

在线清洗/在线灭菌系统：需验证喷淋球覆盖无死角，冷凝器管路也需具备纯蒸汽灭菌能力，冷凝水排放需遵循无菌原则。

1.3

 

FILTRIX^TM

系列无菌薄膜蒸发系统 (见表1)

当蒸发温度33℃，处理的乙腈浓度50-60%

FILTRIX^TM系列无菌薄膜蒸发系统（见图1）可实现低温浓缩、脱溶、溶剂置换等功能，适用于生物制药、化药及原料药、医药中间体企业，CDMO/CMO、以及高校、科研院所和企业研发中心。主要用于单抗、重组蛋白等生物药的原液浓缩与溶剂置换，抗生素、多肽等热敏性原料药及中间体的浓缩、提纯与溶剂回收，以及脂质体、微球等复杂注射剂的浓缩。 

图 1 FILTRIX ^TM 系列无菌薄膜蒸发系统

洁维生物是国内首家实现无菌薄膜蒸发系统国产化的企业，拥有50余项专利与软件著作权，并制定了企业标准《Q/JEWEL 001.2-2024》。FILTRIX^TM可实现CIP清洗、支持SIP灭菌设计，兼具无死角、低剪切、短停留、成膜均匀的核心特点。FILTRIX^TM可连续化生 产，适配各种粘度物料，具备高真空、低温浓缩、高回收率等优势，能最大程度保留物料原有特性，可实现最低10 ppm容积残留。产品采用标准化设计，同时可根据不同用户的实际需求及厂房硬件条件，提供定制化解决方案，灵活适配各类应用场景。

PART.02

低温浓缩技术

2.1

  传统意义低温浓缩技术

为满足单抗、mRNA疫苗、多肽等对温度极度敏感的生物大分子制剂的生产需求，低温浓缩技术应运而生。该技术核心在于在低于室温甚至接近冰点的条件下进行浓缩，从而有效避免物料因高温而失活。 

其主要实现方式为：

(1) 冷冻干燥技术利用升华原理去除水分，虽然本质上属于干燥工艺，但也是一种极端的低温浓缩过程，常用于最终产品的制备。

(2) 低温真空蒸馏则结合了高真空环境，促使药液在 10~30℃的低温下沸腾蒸发，非常适用于批量浓缩。 

(3) 纳滤与反渗透技术作为一种物理筛分方式，无需加热即可在常温或低温下完成，属于典型的“浓缩”范畴，常被应用于蛋白质的预浓缩阶段。 

这些技术的共同优势在于能最大限度地保持生物大分子的高级结构和生物活性，有效避免热原反应，且低温环境抑制了细菌繁殖，有利于过程控制。然而，它们也面临着处理速度较慢、投资成本高昂以及存在膜堵塞风险等挑战。

2.2

  低温浓缩设备

低温浓缩设备并非单一设备，需根据工艺状态选择，以下设备较为常见：

(1) 冷冻干燥机——针对最终产品浓缩

板层均匀性：板层表面温差需控制在±1℃以内，这是保证产品晶型和活性均一的关键。 

在线称重与终点判断：配置高精度天平，通过比较压力升测试来确定干燥终点，避免过度干燥浪费能耗或未干透导致萎缩。 

无菌隔离系统：用于进出料的隔离系统，确保冻干机在装卸时，腔体环境仍能维持A级。 

(2) 低温真空蒸馏设备——针对中间体浓缩

真空泵选型：需选用干式真空泵（如爪式、螺杆式），杜绝油雾污染，保护物料无菌。 

防爆沸控制：低温下液体易爆沸，需配置精准的压力控制阀和红外泡沫探头，以抑制泡沫上升。 

换热器材质：需采用高抛光（Ra≤0.4 μm）的316L不锈钢，确保低温下冷凝效果，且易于清洁。

(3) 切向流过滤系统——针对蛋白/核酸浓缩

膜包选择：根据目标蛋白分子量选择截留孔径，切向流速与跨膜压力需配备精密调节阀和流量计，以维持稳定的层流状态，减少膜堵塞。 

完整性测试：系统需具备在线对膜包进行泡点扩散测试的能力，确保每次使用前后膜完整性达标。这是无菌保障的核心。 

缓冲液管理：需配备无菌配液系统，确保补充的缓冲液无菌无热原。

2.3

  低温浓缩系统（见表2）

低温蒸发浓缩系统（见图2）可实现低温浓缩、溶剂脱除、溶剂置换与溶剂回收等功能，专为生物制药、原料药及医药中间体生产、CDMO/CMO企业以及高校、科研院所与企业研发中心打造。该系列设备适用于生物药原液的浓缩与溶剂置换，尤其适用于多肽等热敏性原料药及中间体的温和浓缩、精制提纯与溶剂回收，全程温和稳定，适配高附加值、热敏性物料的工艺要求。

图2 低温蒸发浓缩系统

洁维生物是国内首家实现制药级低温蒸发浓缩系统国产化的企业，拥有专利10余项。低温蒸发浓缩系统支持CIP在位清洗，清洗无死角；具备高真空、低温浓缩、溶剂高回收率等核心优势，可最大程度保留物料活性与原有特性。产品采用标准化模块化设计，同时可根据不同用户的工艺需求、现场条件与厂房布局，提供灵活定制化解决方案，全面适配多场景应用。

PART.03

设备综合选型决策参考

3.1

  无菌制剂生产中的设备选型是一项需要综合权衡的系 统性决策

接下来，我将从两种技术各自的设备核心类型、关 键配置要点以及选型决策树这三个维度展开详细分析。 在具体项目中，可以参考以下思路进行选择：

3.2

  看物料热稳定性

(1) 极端热敏（如mRNA、某些细胞因子，30℃以上即失活）：首选切向流过滤系统进行常温浓缩。若需去除水分，只能选冷冻干燥。

(2) 中度热敏（如大多数单抗、蛋白，可耐受室温短时处理）：高粘度、高浓度预浓缩，可选切向流过滤。若需蒸发出大量水分，可选低温真空蒸馏。

(3) 相对耐热（如部分抗生素、中药多糖）：无菌薄膜蒸发具有最高效率和最低成本。

3.3

  看工艺目的

(1) 最终产品干燥：选冷冻干燥机。 

(2) 中间体减容/浓缩：后续还有纯化步骤的，优先选切向流过滤，因为它对活性成分损伤最小；如果是传统中药或化学药，薄膜蒸发是效率之选。

(3) 高粘度物料：膜蒸发的强制成膜能力优于低温真空蒸馏；切向流过滤则需看能否接受较高的剪切力。

3.4

  看操作模式与成本

(1) 连续生产：薄膜蒸发和切向流过滤可实现连续进料出料。 

(2) 批次生产：冷冻干燥和低温真空蒸馏更常见。

(3) 投资成本：通常无菌薄膜蒸发相对适中；切向流过滤的膜耗材成本需纳入长期 

(4) 运营预算；冷冻干燥机因无菌边界复杂，自动化要求高，投资最高。

PART.04

无菌薄膜蒸发与低温浓缩两种技术的对比（见表3）

PART.05

关键保障与未来趋势

在无菌制剂中，无菌薄膜蒸发与低温浓缩这两项技术的应用，必须结合过程分析技术实时监控关键参数，并经过严格的工艺验证（包括微生物挑战试验）。未来的发展趋势将主要聚焦于设备的智能化升级以及组合工艺的广泛应用。例如，通过“先用低温纳滤进行预浓缩以去除大量水分，再用薄膜蒸发进行最终处理”的串联工艺，可以有效实现生产效率与产品活性之间的最佳平衡。

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洁维生物

江苏洁维生物设备股份有限公司是一家以技术创新为驱动，高端装备制造为核心的高新技术和专精特新企业。公司深耕生物医药领域，精准聚焦抗体药物、疫苗、无菌注射剂、吸入制剂及多肽药物等关键制药场景，并前瞻布局以医美原料与注射剂为代表的新消费市场。致力于为全球制药企业提供从工艺开发、装备制造到工程落地的全生命周期一站式解决方案。

作为生物医药核心工艺装备的领导者，洁维生物依托自主构建的流体工艺技术平台，打造覆盖配液系统、生物反应器、生物发酵系统、水机及分配系统、无菌薄膜蒸发器、低温蒸发浓缩仪、均质乳化设备的完整产品矩阵，实现上游工艺段关键装备全覆盖。公司现拥有108项核心专利技术（其中发明专利8项）及10项软件著作权，以知识产权高壁垒构筑持续竞争优势。

洁维生物汇聚了数十位来自国内知名企业的专家，组建了一支高度专业化，身具全球视野和深耕本土实践的高水平技术团队。可为客户量身定制从工艺开发、小试、中试到商业化生产的全过程解决方案。

公司秉持“精工为匠、守药之洁”的质量理念，通过持续的技术迭代和严格的质量管理体系，在上游工艺核心装备领域实现多项关键技术突破，已成功赋能数十家行业龙头企业完成工艺优化与产能升级，为中国生物制药产业高质量发展注入强劲动能。

面向中国生物制药市场的蓬勃未来，洁维生物将坚守“以客户价值为中心”的初衷，致力于成为客户首选的工艺装备合作伙伴。