多品种共线口服制剂风险导向设备及清洁再验证实践

李锋博曹璇张伟冯煜 2026-07-22

本文针对药品生产传统“一刀切”验证模式存在的过度验证、验证逾期、记录不规范及变更后再验证缺失等缺陷，以Y制药公司为实践载体，依据国内外最新法规标准，结合多设备、多品种共线生产管理规程，构建了覆盖设备分类、清洁验证、动态管理的全生命周期风险导向型验证体系，实现了验证资源的精准配置与合规性提升。该体系实施后，生产车间年均验证设备数量减少69.0%，实验室验证工时节省28.1%，设备利用率提高60.0%；验证逾期率降至0%，残留检测值均低于PDE阈值，产品微生物合格率达100%。研究结论表明，该验证体系的构建策略与应用实践可为开展多品种生产的制药企业提供一套符合监管要求、风险可控且兼顾成本效益的综合性验证解决方案，同时可为相关企业搭建验证体系提供理论参考与实践指导。

Part1 前言

1.1

研究背景

药品全生命周期质量管理以药品质量体系为核心架构，以“质量源于设计”为核心理念，以质量风险管理为核心工具，以覆盖全生命周期的验证与再验证体系（包含设备确认、工艺验证、清洁验证等）为关键技术支撑，其中设备确认与清洁验证是保障生产设备适配工艺要求、保障产品质量稳定可控的基础环节^[1]。

传统“一刀切”式的验证模式因忽视设备异质性、工艺风险层级以及产品特性差异，给行业带来了四大系统性弊端：一是过度验证造成资源浪费，低风险设备的重复验证会占用大量工时与耗材；二是关键设备验证滞后引发合规风险，部分高风险设备未按法规要求及时完成验证；三是验证记录缺失影响可追溯性，人工管理模式易出现记录不完整、归档混乱等问题；四是变更后品生产质量管理；曹璇，助理工程师，研究方向为验证管理；张伟，未开展再验证，设备移位、参数调整等变更完成后，未能及时对验证状态进行评估^[2]。据《国家药品抽检年报（2024）》统计，2024年药品生产环节的不符合规定项目中，化学药品检查项缺陷占比为56.6%，中成药检查项缺陷占比达77.8%，其中验证流程不规范与残留控制不达标为主要成因^[3]，直接反映出传统验证模式缺乏灵活性的核心问题。

随着国际人用药品注册技术协调会（ICH）的发展，全球药品监管法规体系持续迭代升级，推动国际监管一体化进程：ICH Q9（R1）已于2023年1月完成修订，将原有的“风险识别”更新为“危害识别”，新增质量风险管理主观性管控、产品可及性风险等四大核心指导方向，进一步明确了危害与伤害的关联界定^[4]；欧盟 GMP 附录15修订版则明确要求，验证需覆盖设施、设备及工艺的全生命周期，计划性变更必须评估它对验证状态的影响，并将它纳入验证主计划^[5]。

Y 制药公司构建了中药与化药双轨并行的业务体系。其中，中药板块拥有集团体系内领先的中药生产基地，同时也是国内一流的中药现代化生产基地；化药板块专注于生产抗肿瘤药、抗生素、激素类药物，以及缓控释制剂、微丸等高端剂型。公司整体业务以中药及化药产品生产为主，拥有胶囊剂（含抗肿瘤、抗生素及激素类）、片剂、颗粒剂、糖浆剂、合剂、口服溶液剂、缓控释制剂、微丸等共8种剂型，配套16条自动化生产线。公司下设9个职能部门及10个生产车间，配备完善的公用工程系统、环保设施，以及先进的中药提取自动化控制系统。其中制剂生产线与化药生产线均采用国际一流的进口制药设备，并配置了完备的质量控制设施。

公司作为多品种共线生产企业，共配备生产设备400余台、精密分析仪器51台，可覆盖8个常规口服药品种的生产需求。生产工序覆盖混合、干燥、压片、包衣全流程，设备类型跨度较大：既包含制粒机、包衣机等复杂工艺设备，也涉及粉碎机、物料传递窗等辅助生产设备。传统验证模式无法适配企业多品种共线的生产特性，容易导致验证资源配置失衡，埋下合规风险隐患。

鉴于上述情况，企业融合国际前沿法规理念与先进风险评估技术，率先探索风险导向型验证策略，旨在突破传统验证模式的局限，构建适配多品种共线生产的设备再确认与清洁再验证体系，推动验证管理向科学化方向升级，实现企业验证管理体系与国际标准接轨。

1.2

国内外研究与实践现状

1.2.1

国外研究与实践

国外在风险导向验证转型领域起步较早，目前已构建起完善的法规体系与实践范式。美国食品药品监督管理局（FDA）于2002年发布的《21 世纪以风险为基础的药品生产质量管理规范》，推动行业验证模式从全面验证向精准验证转型；国际制药工程协会（ISPE）发布的基准指南《基于风险分析的制药产品生产》提出“初始暴露原理”，从混淆风险、清洁残留、工艺参数偏差、环境微生物污染四个维度构建风险识别框架，明确“仅对高风险环节实施深度验证”的原则，为制药企业界定验证范围与程度提供了核心理论支撑^[6] 。

在实践层面，学者已广泛运用失效模式与效应分析（FMEA）、危险与可操作性分析（Hazard andOperability Analysis，HAZOP）等工具开展相关研究。例如，有研究通过 FMEA 对粉针分装工序的装量准确性、无菌保障等关键因素进行量化评估，可精准定位高风险点并制定对应管控措施^[7]。此外，监管端也通过典型案例引导企业优化验证策略：例如，某药企针对鼻用组合产品递送装置，通过风险分析完成安全性论证，免去了额外的人为因素验证，将审批周期缩短了3～6个月^[8]。这些工具的应用不仅有助于提升产品质量与安全性，还可优化生产工艺流程，FMEA 在原料药工艺开发中的应用就是典型例证。

欧洲侧重强调全生命周期管控，欧盟 GMP 附录《质量风险管理》与 ICH Q9对应，强制要求药品生产各环节融入风险管理理念。欧洲药品管理局（EMA）发布的《成品工艺验证指南》明确指出，验证的深度与广度应当基于风险评估结果确定，并推广基于风险的质量管理（Risk-Based Quality Management，RBQM）系统，通过核心风险指标对验证状态开展实时监控，推动验证模式实现从“事后验证”向“事前预警”的转变。

1.2.2

国内研究与实践

国内风险导向验证转型始于2010版 GMP 的颁布，该法规首次明确要求企业建立基于风险的质量管理体系，将风险管理贯穿验证的全过程，同时对变更控制与持续工艺确认提出了明确要求^[9]。国家药品监督管理局（NMPA）推行的风险管理验证模式，以国际通行的质量风险管理原则为基础，结合国内药品生产的实际情况，允许企业灵活选择验证或确认方式，其核心目标是保障药品生产过程科学合规，维护药品质量安全，保障患者用药权益。在此之后，国内学者与企业陆续开展本土化探索实践：理论层面，业内对 FMEA 等风险评估方法进行了适应性改良，调整了评分标准以适配国内企业人员能力、设备维护水平等实际情况，同时对法规要求进行解读，明确不同风险等级对应的验证深度^[2]；实践层面，大型药企率先搭建风险导向的验证管理体系，已在粉针剂生产线、口服固体制剂车间等生产场景落地应用风险导向验证^[10]，其中，药品生产设备的风险贯穿设计、采购、安装、运行、维护、退役全生命周期，通过建立覆盖全流程的风险识别、评估、控制与追溯体系，可显著降低设备故障、污染与交叉污染等合规风险，保障药品生产的连续性与质量稳定性^[11]；同时，企业可依据设备风险等级、功能用途、对产品质量影响程度，对设备分类，实施差异化验证策略，合理配置资源，在满足合规要求的前提下缩短验证周期，提升设备验证的针对性与经济性^[12]。

在验证管理体系搭建与成本控制方面，企业从体系框架、流程制度、人员职责、文件管理、持续改进五个维度完善标准化验证体系，覆盖设施、设备、工艺、清洁等全验证模块，推动验证工作实现规范化、可追溯化管理，减少重复验证与合规缺陷^[13]；同时，通过风险评估划定关键验证节点、优化验证项目频次、复用验证数据，在确保质量合规的前提下，有效降低设备验证的人力、物料与时间成本，实现合规要求与生产效益的平衡^[14]。

在清洁验证领域，针对传统限度计算适用性不足的问题，已有学者优化了整合毒理学数据、产品活性、生产工艺、擦拭/淋洗回收率，以及半数致死量（LD50）、日允许摄入量（Per Day Exposure，PDE）等参数的计算模型，提升了残留限度确定的科学性与精准度，可更好适配多品种共线生产场景^[15]；而针对中药制剂成分复杂、有效成分/毒性成分不明确的特性，学者建立了专属检测方法与多指标限度体系，结合中医临床用量、毒理阈值及复方特性确定残留限度，填补了中药清洁验证领域的标准空白^[16]。

综上，以风险评估为核心推行全生命周期、分类化、差异化的验证与风险管理体系，可同时兼顾药品质量安全、监管合规要求与企业运营成本控制，是制药设备与清洁验证管理的最优实践方向。然而，当前行业整体仍存在几方面明显不足：一是部分企业风险管理意识淡薄，仍固守“一刀切”的陈旧管理模式，不仅造成了资源的极大浪费，还容易导致验证工作开展不充分；二是风险评估方法缺乏统一规范，使得不同企业的评估结果良莠不齐，主观性较强；三是数字化管理水平相对滞后，多数企业仍仅依赖纸质标识牌追踪验证状态，极易引发任务逾期、记录不完整等一系列问题。

1.2.3

研究差距与切入点

尽管国内外研究已在一定程度上推动了风险导向验证的发展，但仍存在一些共性的短板：一是风险评估的标准化程度不足，二是数字化应用深度有待挖掘，三是变更与验证之间的联动机制尚不完善。本研究针对上述研究缺口，结合公司多设备、多品种共线生产的特点，构建分类评估与精准计算的全生命周期风险导向验证体系，填补传统模式在资源配置、动态管控等方面的空白。田雨等针对多中心制药企业验证管理的协同性不足、标准化缺失等痛点，提出了跨厂区验证策略优化与资源统筹方案，为多品种、多生产线共线生产企业搭建验证体系提供了规模化实践参考，本研究在此基础上，进一步聚焦设备再确认与清洁再验证的风险管控细节，形成更贴合口服制剂生产场景的落地实践范式^[17]。

1.3

研究目的与意义

1.3.1

核心目的

本研究旨在构建融合 FMEA - HAZOP 集成方法的设备/仪器全生命周期分类评估体系，实现高风险设备重点管控、低风险设备流程简化；优化基于 PDE 毒理学计算的清洁再验证模式，对残留限度进行动态管控，取代传统的定期重复验证方式；搭建数字化可视化管理工具，解决验证逾期与记录追溯难题，实现验证状态的实时监测，提升合规性与数据完整性水平。周明等已证实，数字化管控可实现验证任务预警、状态追踪与数据自动归档，能够有效解决验证逾期、记录追溯困难等问题，为本研究搭建数字化可视化验证管理工具提供了直接技术参考与实践支撑^[18]。

1.3.2

研究意义

本研究不仅构建了设备分类评估体系、优化了再验证模式，还实现了验证流程的系统化管控，为企业提升合规性和运营效率提供了切实可行的解决方案。理论层面，本研究融合了 FMEA-HAZOP 集成评估、PDE 残留限度计算与 RBQM 数字化管控技术，完善了风险导向验证的理论体系，可为多品种制药企业构建验证体系提供方法论支持。实践层面，对企业而言，本研究解决了验证资源浪费、合规风险隐患等实际问题，通过优化验证流程、引入数字化工具，降低了运营成本，同时提升了验证效率与合规水平；对行业而言，本研究将 ICHQ9（R1）危害识别、欧盟 GMP 附录生命周期管理等国际先进理念与本土化实践相结合，形成了可复制的验证管理方案，可为中成药与化学药口服制剂企业对接 NMPA、FDA 及 EMA 监管标准提供参考。

Part2 策略与方法

2.1

研究对象

本研究选取公司全厂区的生产设备、精密分析仪器以及常规口服制剂品种作为核心研究对象。其中，生产设备涵盖公用系统、灭菌设备、制粒机等各类设备共400余台，精密分析仪器包含高效液相色谱仪、气相色谱仪等共51台；研究共涉及8个常规口服药品种，该类产品不存在高活性、高残留风险，其生产工序完整覆盖混合、干燥、压片、包衣、包装等全流程。本次研究的对象涵盖范围全面，设备类型兼顾复杂工艺设备与简单辅助设备，仪器精度涵盖从常规计量器具到精密分析仪器的全范围，能够充分满足多场景验证策略的开发需求，为验证策略的实用性与普适性提供了有力支撑。

2.2

法规与技术依据

本研究构建的验证策略严格遵循国内外核心法规要求，全面契合 NMPA、FDA 及 EMA 对数据完整性的严苛管控标准。在关键技术环节，清洁验证采用基于毒理学原理的 PDE 计算方法，通过整合未观察到不良反应水平（NOAEL）毒理数据与多重科学调整因子，替代传统依赖经验设定残留限度的模式，让残留限度标准更具科学合理性，精准契合 EMA 与 FDA 关于清洁验证的技术规范；同时，通过嵌入基于风险的验证质量管理系统，依托关键风险指标对验证全流程状态以及残留风险演化进行实时监控，成功推动验证管理实现从“事后补救验证”向“事前风险预警、事中动态控制”的模式转型。

本研究全过程严格参照一系列国内外法规标准构建合规框架，具体参考的 ICH 系列指南包括：Q8制药开发、Q9(R1)质量风险管理、Q10制药质量体系、Q11原料药开发与生产、Q12 药品全生命周期管理；欧盟 GMP 附录《确认与验证》、EMA《成品工艺验证指南》；FDA《工艺验证》《清洁验证》指南；国际制药工程协会（ISPE）《调试与确认》第二版；中国 GMP（2010年版）及《清洁验证技术指南》等。技术方法层面，本研究重点参考 FMEA-HAZOP 集成风险评估方法论、ICH Q3C/Q3D PDE 计算规范、RBQM 系统核心指标（质量目标水平 QTL/关键风险指标 KRI）监控要求等内容，确保所构建的验证策略在满足合规要求的基础上，兼具科学严谨性与实际可操作性。

2.3

策略建立与实施方法

2.3.1

设备与仪器分类评估体系

本研究以质量风险管理理论为核心，将 FMEA-HAZOP 方法与企业内部标准有效结合，基于设备影响程度、法规要求及功能复杂度构建了四类设备分级体系（如表1所示）。该体系通过对设备类别进行科学划分，明确了不同类别设备的验证周期与核心管控要求，并规定了对应再确认测试项目。具体而言，0类公用系统设备采用持续监测结合年度质量回顾的模式，无需开展周期性评估；1类法规强制类设备需依据法规强制要求实施工厂验收测试（Factory Acceptance Test，FAT）和安装确认（Site Acceptance Test，SAT）；2类复杂系统与3类简单系统设备，则分别设定了2年、3年的周期性评估周期。该分级体系不仅提升了验证工作的效率与可靠性，也为后续相关研究提供了新参考。

表 1 四类设备分级体系

本文结合分析仪器的分析精度以及仪器偏差对最终检验结果的影响程度，创新性地提出了一套分析仪器分级方法，将它划分为 A、B、C 三类，并在此基础上制定了简化验证流程的具体方案（见表2），有效提升了检测过程的效率与可靠性。

表 2 仪器分级及验证流程

发生特定变更情形（非移动式设备移位、关键部件更换、软件升级、关键参数更改等）时，须对设备执行再确认：变更完成后需先将系统标识为“停用”状态，直至再确认合格后方可解除停用。

2.3.2

清洁再验证优化策略

本策略以“科学阈值”为核心，兼顾合规性要求与生产经济性，严格遵循“最优限值”原则及统一验证标准，旨在提升验证工作的精准性与执行效率，减少过度验证造成的资源浪费。

(1)首次清洁验证：最差条件测试原则

首次验证需基于“最差工艺条件”设定残留控制标准，确保覆盖极端场景下的污染风险，具体执行标准如下：

●化学药共线生产设备采用表3中计算得到的最严格结果，若最大允许残留量（Maximum AllowableConcentration，MAC）＞4μg/cm²时，则以4μg/cm²为限值；

表 3 不同生产场景采用针对性的残留限度计算方法

●中药提取设备采用10 ppm 法，中药制剂共线生产设备则采用1/1000日治疗量法与10 ppm 法中的最严苛标准。

上述所有残留限值的计算及取样操作，均严格遵循内部规程规定的检测规范与数据溯源要求。为保证数据准确、满足 GMP 可追溯要求，本实践结合共线生产特点，建立了不同产品、不同设备对应的清洁验证检测方案，明确取样方式、检测仪器与回收率标准。不同生产场景采用针对性的残留限度计算方法，具体参数及应用范围如表3所示。

(2)后续清洁再验证采用组合管控策略

后续采用三年定期评估结合触发式再验证的动态管控模式，实现合规性与生产经济性的平衡。

●定期评估：系统覆盖六大核心维度，分别为设备清洁前后存放时限、清洁操作一致性、偏差记录、产品质量数据、微生物负载监测结果以及 PDE 残留限度的重新核算；

●再验证触发规则：经风险评估确认产品不具备高活性或高残留特性时，可豁免常规重复性再验证；仅当出现以下任一情形时，才启动再验证程序：关键参数漂移、生产工艺变更、残留检测值逼近 PDE 阈值，以及设备重大维护或改造等。

Part3 实施结果

3.1

验证效率优化效果

本研究通过试点验证、全面推广与标准化固化的三阶段，分步骤推进验证策略落地，确保方法的可行性与实践适配性，各阶段具体安排如下：

●试点验证阶段：选取一条口服固体制剂生产线，开展设备分类评估与清洁验证优化策略的试点研究，验证该方法的可行性与适用性；

●全面推广阶段：基于试点研究成果优化策略框架，将优化后的实施方案扩展至全厂区所有设备及所有产品品种，同步完成数字化质量管理系统部署与人员能力培训工作；

●标准化固化阶段：将优化后的验证策略纳入企业《验证管理规程》，形成标准化操作规程，并建立定期回顾与持续改进机制，实现验证管理的长效化运行。

本验证策略实施后，生产车间与实验室的验证工作效率得到显著提升，各项核心指标均取得明确优化成效（如表4所示）。具体来看，针对 C 类仪器采用“附录式记录模板”管理模式，大幅精简了文件编制流程，文件编制工时较实施前减少77.8%；通过引入 FMEA- HAZOP 集成风险评估方法，对高风险（1类、2类）设备的验证测试项目进行精准梳理与优化，累计削减40%的非关键测试项目，有效避免了非核心功能冗余验证造成的资源浪费，进一步提升了验证工作的针对性与高效性。

表 4 设备与分析仪器验证工作优化效果对比

3.2

成本节约与合规性保障

本研究构建的集成本控制、合规管控高质量风险防控为一体的验证体系成效显著：年度直接成本节约超7万元，三年累计节约21万元，合规性指标全部达标、监管检查零缺陷，核心质量指标稳定可控，充分彰显了该体系的科学性、经济性与适用性。具体量化成果如下：

●直接成本节约：年均节约工时及能耗费用1.8万元，清洁验证耗材与试剂成本降低4万元以上，年度直接成本节约不低于5.8万元；此外，基于 PDE 的精准计算有效避免了清洁返工，可额外实现年节约1.2万元，进一步提升了成本效益比；

●合规性保障：验证逾期率从15%降至0%，验证记录完整率、变更验证执行率及数据审计追踪覆盖率均达到100%，消除了行业共性典型缺陷。近三年药品监管部门检查未发现任何验证相关缺陷，完全满足 GMP 要求。依据相关指南要求开展控制，确保清洁验证残留物检测值低于 PDE 阈值，产品微生物合格率达100%，保障了药品安全有效性。

Part4 讨论

本研究整合了 ICH Q9(R1)危害识别方法、欧盟 GMP 全生命周期理念，以及 FMEA-HAZOP 集成风险评估工具，构建了风险导向的设备分类再确认与清洁再验证双轨体系。本研究对400余台生产设备及51台精密仪器实施设备分级管理，并对仪器采取简化管理策略，实现了高风险设备强化管控、低风险设备流程简化，从根源上解决了传统“一刀切”验证模式中过度验证与验证不足并存的行业共性问题。实施结果表明，该体系使车间年均验证设备数量减少69.0%，实验室验证工时节省28.1%，设备利用率提升60.0%，验证逾期率降至0%，且所有残留物检测结果均低于 PDE 阈值，在保障 GMP 合规性与产品质量的前提下，显著提升了验证资源配置效率与企业运营效益。

在清洁验证管控方面，本研究针对常规口服制剂构建了“三年定期评估结合触发式再验证”的动态管理模式。该模式既符合 ICH Q9(R1)的风险适配原则，又避免了无差别重复验证造成的资源浪费，为多品种共线生产企业提供了一套兼具科学与灵活并重的清洁验证范式。在验证管理数字化层面，本研究开发的可视化管控工具有效解决了验证逾期、记录追溯困难等行业常见问题。同时，本研究聚焦单厂区多生产线共线场景的验证优化，是对多中心制药企业验证策略的细化与落地补充，进一步丰富了规模化、集团化制药企业验证管理的实践体系。

本研究仍存在一定局限性：研究实践仅涵盖常规口服制剂，尚未涉及高活性、高毒性及无菌制剂等特殊剂型；当前数字化管控仅实现了基础状态监测功能，尚未建立验证数据自动分析与风险预警模型。未来可将本研究提出的风险导向策略拓展至特殊剂型生产线，并结合人工智能技术深化数字化验证管理，实现风险实时识别与验证任务自动触发，进一步推动药品验证管理向智能化与精准化方向升级。

综上所述，本研究构建的风险导向设备及清洁再验证策略兼具合规性、科学性与经济性，能够有效破解多品种共线生产企业在验证管理中面临的难题，为国内制药企业对接监管要求提供了可复制、可推广的实践参考，助力药品生产质量管理体系向更高质量层级升级。

参考文献

[1] 翟铁伟，颜若曦，王立杰. 工艺验证检查缺陷分析 [J]. 中国药物评价，2021，38(5)：380-382.

[2] 张磊，刘敏. 药品生产质量风险管理：体系构建与实践探索 [J]. 中国药事，2025，39(8)：921-927.

[3] 国家药品监督管理局. 国家药品抽检年报（2024）[R]. 北京：国家药品监督管理局，2025.

[4] ICH. ICH Q9(R1): Quality risk management[S]. Geneva：ICH，2023.

[5] EU. EU Guidelines for good manufacturing practice for medicinal products for human and veterinary use: Annex 15: qualification and validation (revised edition)[S]. Brussels：European Commission，2023.

[6] ISPE. Benchmark Guide to pharmaceutical product and process validation: risk-based approach[M]. 2nd ed. Bethesda，MD：ISPE，2022.

[7] 李明，王健. 风险导向下粉针生产线验证范围与程度确定的必要性及实践[J]. 中国医药工业杂志，2025，56(9)：1123-1129.

[8] ICON. Accelerating time to regulatory clearance with a use-related risk analysis[EB/OL]. 2025. https://www.iconplc.com.

[9] 中华人民共和国卫生部. 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S]. 卫生部令第79号，2011.

[10] ISPE. Baseline guide 7: risk-based analysis for pharmaceutical product manufacturing[S]. Tampa: ISPE，2022.

[11] 陈丽，张伟. 药品生产设备全生命周期风险管理探讨[J]. 医药工程设计，2024，45(3)：45-49.

[12] 吴涛，马丽. 制药企业仪器设备分类验证策略实践[J]. 实验室研究与探索，2023，42(8)：267-271.

[13] 刘艳，王明. 制药企业验证管理体系的建立与实施[J]. 化工与医药工程，2023，44(2)：32-36.

[14] 郑伟，陈晓. 基于风险的制药设备验证成本控制研究[J]. 工业技术经济，2024，43(5)：123-128.

[15] 赵强，孙悦. 清洁验证中残留限度计算方法的优化与应用[J]. 中国药品标准，2024，25(1)：89-94.

[16] 黄芳，吴迪. 中药制剂清洁验证残留限度确定的研究[J]. 中国中医药信息杂志，2023，30(7)：102-106.

[17] 田雨，张萌. 多中心制药企业验证策略优化实践[J]. 中国医药工业杂志，2024，55(10)：1321-1326.