从实验室到GMP：夏尔巴生物用灌流技术革新生物制药产质格局

2025-04-24

在生物制药领域，如何平衡产量与质量始终是行业关注的焦点。当传统批次生产模式面临效率限制时，夏尔巴生物通过创新的灌流培养工艺提供了可行的解决方案。基于在连续生物加工领域的丰富实战经验，团队通过攻克高密度培养的技术难点，结合定制培养基开发和全周期设备覆盖，成功实现了灌流技术从实验室到GMP生产的转化应用。

技术数据显示，在持续54天的培养过程中，累计产量达到250g/L；针对复杂抗体分子，通过工艺优化使关键质量指标得到了大幅改善。这些案例表明，灌流工艺在提升产量的同时，能够有效改善传统工艺中常见的质量不稳定问题。夏尔巴生物通过平衡生产效率、产品质量和生产成本三个维度，已协助合作伙伴完成15个生物制品的工艺开发及上市申报。

图1 批次生产 VS 连续生产

1.1. 灌流

上游连续生产的核心——灌流培养——是指在细胞培养过程中不断添加培养基补料，同时通过细胞截留装置排出含有代谢废物的培养液，而活细胞被截留。灌流培养需要在灌流速率、培养基补料成分等方面进行优化，以实现高密度、高表达的工艺效果。目前，哺乳动物细胞培养工艺商业化生产中，使用灌流培养生产模式的占比仍较小，主要原因包括：灌流工艺在工艺开发和过程表征方面的挑战、上下游生产结合能力弱、长期运行稳定性的困难、对自动化和建模要求较高、监管要求高以及现有大多数生产厂房设施主要适用于传统Fed-batch等。

图2 不同的培养模式

夏尔巴生物拥有成熟的灌流工艺开发平台：定制化的灌流培养基设计，以支持高细胞密度和高生长速度，夏尔巴生物拥有自主的灌流培养基，可以满足多种细胞类型的灌流工艺生产；平台设备覆盖了从实验室2 L规模到50 L中试规模，以及500 L GMP生产产线，可以充分满足客户对于灌流工艺的平台开发需求；截至目前，夏尔巴生物已应用灌流培养技术成功在9个项目中完成项目开发，分子类型涵盖单抗、双抗、多特异性抗体和融合蛋白等。

图3 夏尔巴灌流平台设备配置

图4 夏尔巴灌流平台应用分子类型

1.2. 灌流培养方式增加产量

灌流培养技术重要的一个特点是可以达到超高的密度，从而获得高产量。夏尔巴灌流平台采用ATF系统截留细胞，ATF系统截留作为常见的细胞分离装置，其主要优点是细胞在分离装置中的停留时间短、操作相当简单灵活、可放大性好，并且其最高其可实现大于200×106 cells/mL的高密度培养。

1.2.1. 案例

夏尔巴生物在某分子的灌流培养中，成功实现54天的长时间连续培养，累计产量250 g/L，平均产量达到4.6 g/L，收获期产量最高可达5 g/L/d；并且该分子质量在灌流的多个时间点（D15、D30、D45）内保持基本一致。

图5 灌流培养实现高产量且质量稳定

1.3. 灌流培养方式改善质量

与Fed-batch工艺相比，灌流培养可以在高细胞密度环境下长时间维持稳定培养环境，不断移出副产物和添加营养物来提供有利于细胞的稳定环境，反应器中所有的动力学参数，包括与杂质或翻译后修饰有关的动力学参数，不会随时间变化，因此反应器内几乎产生相同产物，没有批次培养和补料批次培养的累积效应；同时灌流培养降低了产物在培养基里的停留时间，在提高产量的同时解决蛋白质量不稳定的难题。

1.3.1. 夏尔巴案例

某三特异性抗体分子采用传统Fed-batch工艺，存在分子断裂问题，在达到满足产品质量标准的前提下，下游纯化工艺蛋白损失较大，导致整体收率较低。通过夏尔巴的灌流平台培养，不仅产量显著提高：与Fed-batch相比，灌流条件下产量提高了9倍多。质量也得到了大幅改善：该分子的片段显著减少，片段含量从约14%下降到5%以内；聚体含量从6%下降到4%以内，在蛋白产量和质量显著提高的前提下，产品整体收率也得到较大提升。

图6 灌流培养提升复杂分子的产量和质量

1.4. 总结

截至目前，夏尔巴生物已助力15款创新生物药成功获批上市，覆盖单抗、双抗、多抗及融合蛋白等多种类型，通过灌流等差异化工艺的应用，团队在提升药物分子产量与质量方面积累了系统性经验。从工艺开发到商业化生产，夏尔巴生物始终以"品质守护者"的角色，为客户提供全方位的服务支持。在灌流培养领域，我们既是技术创新的领跑者，更是客户价值的转化器，夏尔巴生物将兼顾产量、质量、经济性，竭诚为您的生物制品分子“保驾护航”。

内容来源：夏尔巴生物

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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