分享 | 刘勇军谈自免：迭代创新
在2025年3月13召开的易贸医疗BioChina会议上，全球免疫学家刘勇军博士在对谈环节，发表了对于自身免疫性疾病药物的开发见解。
他提到过去几十年，以细胞因子或介素为代表靶点的自免药物开发，是全球药物成功率最高的领域之一。
面对下一代的自免药物开发，他的建议是聚焦成熟靶点的迭代创新，新机制的靶点仍然存在不确定性。
他的担心并无道理，自免领域虽然市场份额在不断加剧到2000亿美金的高度，但是竞争也在升级，随着成熟靶点逐步突破后，为新的靶点并确立了更高的超越基准值，几款新靶的明星靶点并没有带来预期的结果。
2025年3月8日，安进和协和麒麟共同宣布抗OX40单抗Rocatinlimab，治疗特应性皮炎的两项III期研究（ROCKET-IGNITE和ROCKET-SHUTTLE）达到主要终点。
两项临床一项为二线单药治疗，一项为联合TCS联合疗法，但是和之前第一项三期临床结果一样，其疗效还未能撼动IL-4R及IL-13抗体药物的领先地位， Rocatinlimab上市获批可能问题并不大，但称为特应性皮炎领域的BIC还有难度。
另一个明星靶点TL1A同样如此，过去两年多款产品交易总额超过300亿美金。Teva和赛诺菲合作开发的TL1A抗体duvakitug，作为全球第一个也是唯一一个研究 TL1A 对克罗恩病影响的随机、盲法和安慰剂对照的 2 期研究，虽然表现出了最佳缓解数据的绝对值，但是安慰剂的修正值还不及传统的Infliximab和Upadacitinib。
虽然亚组分析显示，更高的安慰剂效应主要和接受前线治疗有关，是否也意味着其在二线治疗的空间更大，TL1A靶点应用价值是否也会进一步受到挑战。
因此站在下一代的自免药物开发方面，依从性和有效性的提高成为迭代药物的开发的主要出口。
给药频次是自免药物依从性的主要因素之一，GSK的下一代IL-5抗体Depemokimab已经提交上市申请，作为超长效生物制剂，其给药周期历史性地达到了6个月。
半衰期是决定生物制剂给药周期的核心，LS和YTE突变是半衰期延长方面最长见的技术平台之一，特别是YTE突变技术已经在多个自免项目中得到验证，半衰期均可以达到60天以上，多个公司采用该技术进行迭代药物开发。
Apogee此前多个项目在临床及临床阶段均验证YTE平台技术优势，对于IL-4R抗体药物的半衰期提高了5倍以上。
截止到目前，根据umabsDB数据库的记录，超过二十多款药物采用了YTE突变技术，4款药物已经获批，最长半衰期达到100多天，同时多款药物处于临床阶段。
给药方式也是自免药物依从性的另外的决定因素，
此前相关抗体药物已经从静脉注射迭代到皮下注射，迭代到注射笔，目前口服药物则成为新的趋势。
由于肠道环境恶劣，口服的大分子蛋白质通常会在肠道内失效，Sorriso公司则创新性的开发了口服抗体。其成功的秘诀在于采用纳米抗体，并且经过工程设计，能够抵抗许多使大分子化合物难以发挥作用的蛋白酶。研究人员还使用了一种特殊的氨基酸连接子连接TNF-α和IL-23抗体，这种连接子在接触胰蛋白酶（一种遍布消化道的酶）时会裂解。
2025年ECCO会议上，Sorriso公布了其口服TNF-α\IL-23p19双抗药物的SOR102的首个临床数据。在中重度溃疡性结肠炎患者中，意向治疗（intent-to-treat ）人群中，高剂量SOR102组实现Mayo评分临床应答和修订版Mayo评分临床应答的患者比例分别为56%和67%，而安慰剂组的比例分别为17%和33%，差异具有统计学意义（p≤0.003）。
与传统的注射型生物制剂相比，SOR102的口服给药方式更符合患者的治疗便利性需求，同时基于在肠道炎症部位提供局部组合疗法，同时尽量减少全身暴露，在安全性方面也更有保障。Sorriso除了布局TNF-α\IL-23p19口服双抗，还布局了TSLP口服抗体，未来有望在口服抗体技术上实现巅峰突破。
除了抗体，多肽类药物也是新型口服药物的主要应用方向。2025年3月10日，强生和Protagonist公布了IL-23R口服环肽抑制剂JNJ-2113（Icotrokinra），治疗溃疡性结肠炎2b期临床数据，研究达到临床缓解主要终点，有望改变溃疡性结肠炎的治疗格局。
在接受最高剂量icotrokinra治疗的患者中，12周时的临床反应率达到63.5%，而安慰剂组仅为27%（p<0.001），相较于其他的IL-23抗体和口服药物也展现出潜在最佳的潜力。
最后在有效性方面，此前自免领域一度认为单靶点的阻断足够，但是随着竞争升级，双抗药物的开发在逐步成为新的热点。此前在TSLP和IL-33等多种药物方面sanofi已经先行进行临床开发。
康诺亚等多种公司也在跟进相同策略，博奥信也开发了IL-4R/TSLP双抗，全球双抗的领军者康方生物近期也推进了首款双抗药物IL-4Rα/ST2进入临床。辉瑞甚至在自免领域也卷到了三抗，其开发的IL4/IL-13/IL-33三抗药物PF-07264660，已经启动了特应性皮炎的二期临床。
除了双信号通路双抗，CD3相关的TCE双抗拓展至B细胞相关的自免疾病治疗显然一度成为去年下半年BD的主旋律，短短成立半年的Candid甚至在三个月内扫货五款药物，多个CD19、CD20和BCMA相关TCE双抗转型自免，甚至已经迭代到三抗药物。
然而值得注意的是，目前TCE应用于自免领域仍有不少调整，相关验证的临床数据也不够多，未来仍需要进行更多探索。
刘勇军博士作为国际知名免疫学家，发现了pDCs、OX40、TSLP等众多免疫靶点。曾担任贝勒研究所首席科学官、贝勒免疫研究所所长，在阿斯利康、赛诺菲、信达生物和石药集团等多个国内外大型药企担任高管，具有丰富的学术工业界经验。
据刘勇军透露，目前他还在给字节跳动当顾问，字节跳动也在做药。
2024年底，刘勇军选择重新出发，在苏州创办小路生物。
对于新的创业经历，刘勇军在上述会议提到，小路生物将聚焦自免药物的开发，这是他最熟悉的。同时如公司名字一样，他选择静下来，将公司规模控制在20人以内，培养出一批年轻研发者，开发下一代自免药物。
就自免领域药物开发，刘勇军指出，“单独的追求原创，起码在免疫学这个领域已经过时了，现在讲的都是迭代创新。
”
谈及小路生物的开发方向，刘勇军表示，“我做的东西肯定是现在市场上没有人做的，这个是定位，但需要时间，我需要在小路上走一走。”
刘勇军在Palo Alto的DNAX研究所中首次发现了TSLP在驱动过敏性炎症Th2反应中的功能，其在阿斯利康参与开发了全球首款获批上市的TSLP单抗，随后在赛诺菲和信达则分别开发了一款TSLP双抗，在小路他又将如何进行自我迭代，拭目以待。
UmabsDB、时代财经
邵丽竹
何发
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