制药企业真空冷冻干燥机的确认

张燕 2024-11-07

介绍制药企业真空冷冻干燥机的原理，对设备进行风险分析，得出设备确认要点。从运行确认和性能确认等设备关键点入手，对真空冷冻干燥机的性能做出评估，以保证设备满足生产需要。

Part.0

引言

医院常用的冻干粉剂是利用真空冷冻干燥技术，将湿物料或溶液在较低的温度下冻结成固态，然后在真空下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水而干燥制备工艺。冻干过程作为冻干产品制备过程的重要环节，真空冷冻干燥机的关键性能，直接影响了产品的质量。

真空冷冻干燥机原理：将药品溶液经过冷冻后，在真空状态下，不经过液态，直接由固态升华至气态，并由解吸附的方法去除制品中水分。该设备整个系统包括冷媒循环系统、制冷系统、电加热系统、真空系统、控制系统、液压压塞系统、在位清洗（CIP）和在位蒸汽消毒（SIP）等，通过确认证明该设备能够达到各项预定的标准要求，满足冷冻干燥的工艺需要。该设备有 9 块有效板层和 1 块温度补偿板层，材料均为 316L 不锈钢，总面积为9.72 m2，板层温度范围-55～+80 ℃。

Part.01

确认目的

对设备进行运行确认和性能确认，确保设备能够满足工艺、GMP 要求。

Part.02

确认小组人员与职责

人员职责见表 1。

表 1 人员职责一览表

Part.03

风险分析

风险分析见表 2。

表 2 风险分析一览

Part.04

运行确认

4.1 目的

（1）确认设备运行状况良好，如无异常振动、噪声和泄漏等。

（2）确认运行参数的指标在合格范围内。

（3）确认设备功能，如操作功能、控制功能、安全功能和报警功能等。

（4）确认板层降温速度、板层升温速度和冷凝器降温速率。

4.2 内容

4.2.1 设备控制系统确认

在空载的状态下，依次测试触摸屏各功能按钮的动作情况是否正常。每个功能按钮测试 3 次，每次均需合格。

4.2.2 设备运行情况检查

检查设备运行情况，包括检查压缩机 1、2 循环管道是否密封完好，设备有无异常噪声等。

4.2.3 安全性能测试

检查确认设备的安全保护性能和记录打印功能是否符合要求；在空载情况下，人为设置各种异常情况，检查控制系统是否实施相应的安全保护。

4.2.4 抽气速度和极限真空度测试

（1）测试方法：冷凝器制冷到-45 ℃以下，开启泵阱隔离阀，开启真空泵记录时间。干燥箱加热至 40 ℃记录真空度至 10 Pa的时间。继续抽真空，记录极限真空度。

（2）合格标准：当冷凝器温度低于-45℃、真空度自 1×10⁵ Pa降至 10 Pa 时，所需时间不大于 30 min，极限真空度≤1 Pa。

4.2.5 真空泄漏率测试

（1）测试方法：在空载状态下运行真空冷冻干燥机，冷凝器制冷到-45 ℃以下，开启真空泵，当达到极限真空度时关闭泵阱隔离阀并保压 30 min。观察真空度变化，计算真空系统泄漏率。

（2）合格标准：真空泄漏率≤5×10^-3 Pa·m³/s。

（3）计算公式：Q=（P₂-P₁）×（V（/ T₂-T₁））。

其中，P₁ 为起始压力；P₂ 为最终压力；V 为体积；T₁ 为起始时间；T₂ 为最终时间。

4.2.6 在位清洗（CIP）功能测试

（1）测试方法：在箱体内部各个角落以及每一块板层上下两面喷洒浓度为 0.2 g/L 的核黄素溶液，确保箱内表面各个拐角内以及每一块板层上下要全部喷到，加热烘干，用黑光灯检视确认每个部位均应显黄色荧光。开启注射用水阀门，运行在位清洗（CIP）程序，确保清洗水的压力在 0.4 MPa 以上。清洗完毕后，程序停止运行，加热烘干，打开箱门用黑光灯检视确认每个部位均无黄色荧光，同时对箱内有无积水进行检查。

（2）合格标准：按照 CIP 预定程序执行，箱体内部及板层上下没有核黄素残留物，箱内排水顺畅、无积水。

（3）试验次数：3 次。

4.2.7 板层（冷媒）降温速度

（1）检测方法：进入手动模式，启动干燥箱制冷，记录板层（冷媒）温度和时间。当板层（冷媒）温度达到-40 ℃时，记录板层（冷媒）温度和时间。持续对板层降温，观察板层（冷媒）所能达到的最低温度。

（2）合格标准：板层（冷媒）从常温降至-40 ℃所需时长≤60 min（或 20 ℃降至-40 ℃，降温速度≥1.0 ℃/min）。继续降温，板层（冷媒）能达到-55 ℃。

4.2.8 板层升温速度

（1）检测方法：在手动操作模式下，保证箱体真空度低于 10 Pa，板层温度低于-40 ℃。启动电加热，记录时间和硅油入口温度。当板层温度加热到 20 ℃或以上时，记录时间和硅油入口温度。计算板层升温速率。继续加热板层，观察板层所能达到的最高温度。

（2）合格标准：板层（冷媒）从-40 ℃升至 20 ℃的时长≤60 min（或-40 ℃升至 20 ℃，升温速度≥1.0 ℃/min）。继续升温，板层最高温度能达到 80℃。

4.2.9 冷凝器降温速率

（1）检测方法：在手动操作模式下，当冷凝器启动制冷时记录瞬间温度和时间，当温度降至-40 ℃或以下时记录温度和时间。继续降温，确认冷凝器所能达到最低温度。

（2）合格标准：冷凝器从常温降至-40 ℃的时长≤30 min。继续降温，冷凝器最低温度能达到-75 ℃。

Part.05

性能确认

5.1 目的

通过设备性能测试，如最大捕水能力、蒸汽化霜效果、灭菌温度均一性、板层温度均一性等，证明设备冷冻干燥性能满足要求。

5.2 内容

5.2.1 最大捕水量测试、化霜测试

（1）测试方法：在每块有效板层上铺设储水容器，确保纯化水总加注量>200 kg。配方设定完成，启动冻干循环。冷冻干燥结束后称取板层储水容器内的残留纯化水总重（Wn），然后根据计算设备的最大捕水量 W=W 总-Wn。

（2）合格标准：最大捕水量≥200 kg。蒸汽化霜效果好，盘管上的冰霜能全部化完。

（3）试验次数：3 次。

5.2.2 干燥箱内空载热分布测试

（1）测试方法：按 121 ℃、20 min 的在线灭菌程序进行灭菌。准备温度探头 16 个，测试干燥箱内空载热分布的情况，探头布置见图 1，其中 T2、T3 为进汽口附近，T15、T16 为排水口附近，其他探头均匀分布。探头布置时考虑到可能的冷点、热点。

图 1 探头布置

（2）合格标准：最冷点和各个测温点的平均值之间误差≤±1 ℃。要求试验 3 次。

5.2.3 生物指示剂的分布测试

（1）测试方法：取嗜热脂肪芽孢杆菌 16 支，按图放置，关闭箱门，随空载热分布测试同时进行生物指示剂的挑战性试验；结束后，将灭菌后的生物指示剂直接放于 56~60 ℃培养 7 d（另取1 只未灭菌的指示剂作为阳性对照）。

（2）合格标准：灭菌后的生物指示剂应保持紫色，阳性对照应由紫色变为黄色。

5.2.4 板层温度分布均匀性及温控能力确认

（1）测试方法：将温度探头放于冻干箱内，要求温度探头顶针不能与板层接触。将验证探头置于各板层表面上（板层 4 个角、板层中间位置），对 9 个板层进行测试。关好箱门分别设置板层温度为-40 ℃、0 ℃和 40 ℃，待温度稳定后保持 30 min 记录相关数据；本次测试每个温度值分 2 次进行，第一次确认 1~5号板层，第二次确认 5~9 号板层，5 号板层为复试层。计算各板层所有温度点与平均温差的最大值（Max-Avg 即最大值-平均值，Avg-Min 即平均值-最小值），分析其是否在要求温差范围内。

（2）合格标准：在-40 ℃、0 ℃和 40 ℃保持过程中，板层各点温度波动＜±1.0 ℃（以板层平均温度为基准），板层温度控制性能合格；在-40 ℃、0 ℃和 40 ℃保持下，保温 30 min 各板层上所有测试点温度最大及最小差值≤2.0 ℃，板层温度均匀性合格。

（3）试验次数：重复试验 3 次。

5.2.5 压塞效果

（1）测试方法：将注射用水灌入 5 mL 西林瓶内，装量为1.5 mL/瓶，半压塞，共灌装 28 980 瓶（即 3220×9）；然后放置于箱体搁板上。关闭箱门，按照真空冷冻干燥机的操作规程进行冷冻真空干燥程序。对干燥后的西林瓶，压塞全部目测其胶塞压合情况，要求密合、无压偏压破现象，掉塞率＜0.1%、破损率＜0.02‰。

（2）试验次数：3 次。

Part.06