近年来针对化学仿制药注射剂过量灌装的发补通知逐年增多，审评老师大体会问（
1
）过量灌装的合理性，（
2
）过量灌装的量制定的合理性，（
3
）并结合临床用法及本品和参比制剂复溶后抽取情况予以说明，审评老师的灵魂三问直击化学仿制药注射剂过量灌装的本质，令对化学仿制药注射剂过量灌装缺乏科学性、合理性研究的药企手足无措。化学仿制药注射剂过量灌装指导原则的缺乏、有指导原则却无实例解析让药企有种
“
停杯投箸不能食，拔剑四顾心茫然
”
之感。
本文依据（
1
）《中国药典》（
2020
年版四部
0102
注射剂）、（
2
）
2020
年
5
月
CDE
发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中关于过量灌装的阐述
“
如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
”
、（
3
）
2023
年
9
月
CDE
发布的《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》以及本人在工作中的实践经验并结合实例对化学仿制药注射剂过量灌装进行较为系统的思考，不当之处还请业内同行予以探讨补充。
以参比制剂规格为
10ml
：
50mg
为例，依据《中国药典》（
2020
年版四部
0102
注射剂）项下装量方法对参比制剂的装量进行研究，检测方法如下所示。
注射液及注射用浓溶液按照《中国药典》（
2020
年版四部
0102
注射剂）项下装量方法进行检查，即为可抽取体积，操作如下：
供试品标示装量不大于
2ml
者，取供试品
5
支（瓶）；
2ml
以上至
50ml
者，取供试品
3
支（瓶）。开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后缓慢连续地注入经标化的量入式量筒内（量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的
40%
，不排尽针头中的液体），在室温下检视。每支（瓶）的装量均不得少于其标示装量。
采用重量除以相对密度计算装量，即为绝对体积，操作如下：
取供试品
5
个（
50ml
以上者
3
个），除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别精密称定重量，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别精密称定空容器的重量，求出每个容器内容物的重量与平均重量，采用平均重量除以相对密度计算出绝对体积。
理论灌装量下限
=
标示装量
+
过量体积（
ml
）
理论灌装量上限
=
标示装量
×
合理论证的系数
+
过量体积（
ml
）
过量体积：根据《中国药典》（
2020
年版四部
0102
注射剂）建议的过量灌装体积为
0.5ml
。
合理论证系数：合理论证系数考虑含量范围的话，含量范围是
95%-105%
，则合理论证系数上限为
1.05
。
理论灌装量下限
=10ml
（标示装量）
+0.50ml
（过量体积）
=10.50ml
理论灌装量上限
=10ml
（标示装量）
×1.05
（合理论证系数）
+0.50ml
（过量体积）
=11.00ml
合理论证系数：合理论证系数考虑灌装精度的话，灌装精度为
±1%
，合理论证系数的中间值为
1.01
，下限
1.00
，上限
1.02
，合理论证系数取上限
1.02
。在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，即选择灌装精度上限作为合理论证系数。
内控灌装量下限
=10ml
（标示装量）
+0.50ml
（过量体积）
=10.50ml
内控灌装量上限
=10ml
（标示装量）
×1.02
（合理论证系数）
+0.50ml
（过量体积）
=10.70ml
目标灌装量
=10ml
（标示装量）
×1.01
（论证系数中间值）
+0.50ml
（过量体积）
=10.60ml
依据内控灌装量上下限制备自制制剂，并对自制制剂的装量进行研究。
该品种灌装量可以设定为
理论灌装量范围：
10.50ml~11.00ml
，
内控灌装量范围：
10.50ml~10.70ml
，目标灌装量：
10.60ml
。自制制剂过量灌装与参比制剂一致，且确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。
以参比制剂规格为
100ml
：
1g
为例，依据《中国药典》（
2020
年版四部
0942
最低装量检查法）项下装量方法对参比制剂的装量进行研究，检测方法如下所示。
按照《中国药典》（
2020
年版四部
0942
最低装量检查法）项下装量方法进行检查，即为可转移体积，操作如下：
容量法（适用于标示装量以容量计的制剂）
除另有规定外，取供试品
5
个（
50ml
以上者
3
个），将内容物经输注系统转移至预经标化的干燥量入式量筒中（量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的
40%
），黏稠液体转移完成后，除另有规定外，将容器倒置
15
分钟，尽量倾净，即得可转移体积。
采用重量除以相对密度计算装量，即为绝对体积，操作如下：
取供试品
5
个（
50ml
以上者
3
个），除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别精密称定重量，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别精密称定空容器的重量，求出每个容器内容物的重量与平均重量，采用平均重量除以相对密度计算绝对体积。
理论灌装量下限
=
标示装量
+
过量体积（
ml
）
理论灌装量上限
=
标示装量
×
合理论证的系数
+
过量体积（
ml
）
过量体积
1
：根据《中国药典》（
2020
年版四部
0102
注射剂）没有关于
100ml
标示装量的过量灌装体积，建议过量灌装体积不低于
50ml
标示装量建议的过量灌装体积
0.60ml
；
过量体积
2
：依据
0942
最低装量检查法增加过量体积至可转移体积
/
重量不少于标示装量；
过量体积
=
药液残留（西林瓶
+
输注系统）
=0.9ml
，且满足上述两个条件；
目标灌装量：自制制剂目标灌装量与参比制剂绝对体积一致，且确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量；
合理论证系数：合理论证系数考虑含量范围的话，含量范围是
95%-105%
，则合理论证系数上限就为
1.05
。
理论灌装量下限
=100ml
（标示装量）
+0.9ml
（过量体积）
=100.9ml
理论灌装量上限
=100ml
（标示装量）
×1.05
（合理论证系数）
+0.9ml
（过量体积）
=105.9ml
合理论证系数：合理论证系数考虑灌装精度的话，灌装精度为
±1%
，合理论证系数的中间值为
1.01
，下限
1.00
，上限
1.02
，合理论证系数取上限
1.02
。在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，即选择灌装精度上限作为合理论证系数。
内控灌装量下限
=100ml
（标示装量）
+0.9ml
（过量体积）
=100.9ml
内控灌装量上限
=100ml
（标示装量）
×1.02
（合理论证系数）
+0.9ml
（过量体积）
=102.9ml
目标灌装量
=100ml
（标示装量）
×1.01
（论证系数中间值）
+0.9ml
（过量体积）
=101.9ml
依据内控灌装量上下限制备自制制剂，并对自制制剂的装量进行研究。
该品种灌装量可以设定为
理论灌装量范围：
100.9ml~105.9ml
，
内控灌装量范围：
100.9ml~102.9ml
，目标灌装量：
101.9ml
。自制制剂过量灌装与参比制剂一致，且确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。
通过对《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》深度思考，结合工作中的实际案例，科学、合理的制定化学仿制药注射剂过量灌装理论、内控的灌装量上下限，希望可以给到同行一些参考。
随着《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》相继发布，关于化学仿制药注射剂过量灌装的研究方法和研究策略逐渐增多，科学、合理的制定化学仿制药注射剂过量灌装，在满足说明书中规定用量的同时减少使用过程中的安全性风险正在变得可实现。
参考文献
1. 国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020 年 5 月）.
2. 国家食品药品监督管理总局《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》（2023 年9 月）.
3. 《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）
4. 《中国药典》（2020年版四部0942 最低装量检查法）
5. FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 104 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022
6. USP<1151> Pharmaceutical dosage forms
7. USP< 697> Container content for injections
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