在线CIP清洗碱液精确配制方法研究

吴尚霖刘洋蒋志强陈向阳 2024-08-01

为使生物制药行业中的设备在线清洗得到稳定的清洗效果，确保在线CIP清洗时所配制的清洗剂浓度稳定可靠，对生产所用设备进行在线CIP清洗所用碱液清洗剂如何实现精确配制进行了研究，介绍了一种基于自动控制系统对清洗目标的实际碱液用量和碱液浓度两个方面进行精确控制的方法。

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引言

在生物制药行业，就地清洗（Clean In Place，CIP）工艺流程是产品整个生产过程中不可或缺的一部分，直接关系到药品质量的安全性、稳定性和一致性。清洗流程中的碱液清洗步骤作为CIP工艺流程中的关键一环，在有效去除产品与介质接触表面的污垢和微生物方面的作用是不可替代的^[1]，因此，碱液浓度的配制合格与否直接决定了碱液清洗和消毒的效果。

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CIP清洗碱液配制存在的问题

目前，在生物制药行业，生产设备在线CIP清洗流程普遍采用典型的“五步清洗法”来进行，清洗流程为：纯化水（第1步）→热碱液（第2步）→纯化水（第3步）→注射水（第4步）→洁净压空吹干（第5步）→结束^[2]。在碱液配制流程中，一种主流的方法是对定量的纯化水加入碱液母液，使用CIP出水泵进行循环混合，并通过板式换热器不断循环加热，同时由在线电导率仪实时检测其电导率值，当配制罐内的碱液温度过程值和电导率过程值都达到目标设定值，则碱液配制完成，未能实现精确的碱液配制。通过对部分生物制药企业调研发现，在企业以往生产设备在线CIP清洗过程中，由于碱液配制工艺流程不够完善、检测仪器检测滞后等原因，碱液浓度通常无法做到精确控制。为达到清洗效果，往往会以提高碱液配制浓度的方式来解决问题，但这样不仅会导致碱液的浪费，同时也会因碱液浓度的提高导致后两步纯化水和注射用水清洗所用水量大幅增加，提升了清洗成本。因此，如何在保证清洗效果的前提下，确保在线清洗所需清洗剂碱液浓度得到精确控制就显得尤其重要。

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CIP清洗碱液精确配制方法

2.1 配碱原理

向定量的纯化水中加入一定浓度的浓碱母液，通过循环的方式对其进行混合和加热，并使用在线电导率仪检测其电导率值，当电导率及温度都达到目标设定值时，则碱液配制完成。

2.2 碱液配制参数指标

浓碱母液：一定浓度的NaOH溶液。

配制后目标浓度：本文以0.07～0.08 mol/L为参照值。

配制后碱液温度：清洗验证所需温度。

2.3 CIP站碱液配制工艺管罐模块硬件组成

CIP站碱液配制的硬件主要由罐液配制罐、加碱计量泵、CIP循环泵、换热器、管道、阀门和检测仪表组成^[3]，如表1所示。

表1 CIP站碱液配制主要部件列表

碱液配制工艺流程P&ID图如图1所示。

图1 碱液配制工艺流程P&ID图

2.4 CIP碱液配制工艺流程描述

通过纯化水循环分配系统向CIP站碱液配制罐放入一定量的纯化水，启动配碱循环泵并打开工业蒸汽换热通路，对罐内溶液进行循环直至达到目标温度。与此同时，通过加碱计量泵将一定浓度的NaOH溶液加入到碱液配制循环管路中进行循环混合，混合完成后进行电导率在线检测。当电导率小于设定值时，则按补加碱设定时间进行补加碱后再进行电导率检测，如果还低于设定值则继续第二次补加碱并进行电导率检测，如此循环，当碱液电导率在补加碱设定次数规定内达到其设定值后，则碱液配制完成。当补加碱次数达到设置次数后，循环电导率依然低于设定值，则停止配碱过程，并发出消息提示碱液配制失败。

2.5 CIP碱液配制量确定

以CIP站配碱罐底阀为起点，到达本站最远清洗点后返回到碱液配制罐顶端作为配碱最小量，计算过程中以该管路最大内径进行计算，最终计算量加上该罐体积15%作为碱液配制量。计算公式如下式所示：

V=π×（D/2）²×L+V₁×0.15 （1）

式中：V为碱液配制目标量；D为管道内径；L为管道长度；V₁为清洗目标罐容积。

2.6 CIP碱液计量泵流量测定

以CIP站加碱计量泵厂家技术指标手册作为指导依据，进行实际流量测试验证。查阅计量泵技术指标手册，根据流量图在计量泵上设定目标流量值。手工开启加碱计量泵，将浓碱母液通过计量泵出口管路注入事先准备的容器中，并记录碱液加注时长，根据容器中碱液重量计算碱液计量泵流量，重复上述操作3次，取平均值作为计量泵实际流量设定值（Q₁）。

2.7 CIP碱液添加时间确定

用一定浓度的浓碱母液配制目标浓度的碱液，根据已确定的加碱计量泵当前实际流量值、需要配制的目标碱液体积量，加碱时间的计算公式如下式所示：

t₁=（V×ρ₁/ρ₂）/Q₁ （2）

式中：t₁为加碱时间；V为碱液配制量；ρ₁为碱液目标浓度；ρ₂为碱液母液浓度；Q₁为加碱计量泵流量。

2.8 CIP站最大配制量时充分循环时间确定

根据需要清洗目标管罐的最大碱液配制量，由已确定的配碱循环通路流量计算循环周期时间。计算公式如下式所示：

t₂=V_max/Q₂ （3）

式中：t₂为循环检测时间；V_max为碱液配制最大需求量；Q₂为循环泵流量。

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