Part.01
Part.02
激素或抗体等生物分子很容易被氧化。敏感氨基酸残基(如蛋氨酸、色氨酸和半胱氨酸)的修饰会影响其物理化学性质,也可能影响蛋白质的二级和三级结构,从而对产品的功效和/或安全性产生潜在影响。药物产品的敏感性取决于许多因素,例如活性成分的个体特性,例如可氧化氨基酸残基的类型、数量和位置及其对药效学和/或药代动力学的具体影响。配方相关参数(如活性成分的浓度和氧化敏感或抗氧化赋形剂(如聚山梨醇酯和 L-蛋氨酸)的存在)也会产生影响。
此外,容器的直径,特别是其开口的(有效)尺寸影响 H2O2向产品溶液中的扩散。
除了这些与产品相关的因素外,灌装设备、技术和工艺本身也发挥着重要作用。例如,在灌装、机器停止或将灌装单元在隔离器内缓冲之前,必须密切注意打开和部分封闭的产品与残留H2O2的接触时间。众所周知,硅胶管会吸收并缓慢释放H2O2,这可能会导致H2O2迁移到产品溶液中,例如在生产线停止期间。在灌装过程中,氮气充注和覆盖可能有助于减少容器内的H2O2 残留量。
Part.03
Part.04
Part.05
理想情况是模拟在测试隔离器中暴露于“空气传播Airborne”的H2O2,但并非每个开发实验室都能做到这一点。开放的产品可以在不同的时间内暴露于规定浓度的H2O2中。
此外,还可以考虑灌装和压塞之间的时间、因干预而导致的生产线停工以及在装载冻干机时对半压塞容器进行缓冲等工艺参数。然而,考虑处理难度(主要是手动取样制备),这样的研究通常无法产生足够的样品进行后续稳定性研究。因此,将评估分为摄取uptake和单独的加标研究spiking study是更可行的选择。
在这种情况下,摄取研究用于确定替代液体(通常为水)在与测试隔离器中的产品相同的暴露条件和相同配置(灌装体积、容器、部分加塞)下吸收的H2O2量。使用灵敏的分析测定法(例如使用荧光底物的过氧化物酶测定法)仅量化溶解的H2O2浓度。然后使用数据来加标产品溶液以进行稳定性研究,即稀释替代物中测量的相同的最终浓度H2O2。由于产品可以相当快地消耗H2O2,因此以与产品样品相同的方式处理的水对照可以检查加标程序是否成功。
这种分工方式还允许制药商将摄取研究外包给设备供应商,前提是后者拥有所需的工艺和分析技术及专业知识。
Part.06
尽管某些生物制药具有很高的敏感性,但过氧化氢仍然是隔离器净化的首选方法。根据经验和适当的研究,可以非常准确地确定必须如何设计和操作特定的灌装线才能安全有效地对其进行净化。特别是对于新生产线,在设计和工程阶段应考虑净化、产品氧化和允许的H2O2残留浓度,以尽量减少其对周期时间的影响。
生物制药产品上市越多,处理这些分子及其在灌装过程中的挑战的经验就越丰富。因此,与在工艺和测量技术、隔离器设计和产品测试方面拥有多年经验的可靠合作伙伴合作有助于成功应对这些挑战。
撰稿人 | 拾西
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
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