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小试到中试放大的深入剖析

雨之 2023-03-30

无论是新药研发，还是仿制药研发都需要进行小试研究，基于药品安全性、有效性及质量可控性的原则，小试从处方、工艺及控制策略着手进行研究。小试研究包括QTPP （确定目标药品质量概况）,产品CQA（明确潜在的制剂的关键质量属性）,处方开发（确定原料药、辅料等的关键质量属性(CMA)，明确处方组成及处方比例）, 工艺开发（选择合适的生产工艺及各工序关键工艺参数（CPP）, 确定对产品CQA有影响的因素的控制策略。

小试完成处方工艺开发后，初步确定了处方工艺和控制策略。接下来就是进行中试放大，那么小试到中试放大应该做些什么工作呢？下面就用某仿制药A片进行举例：

1、根据小试研究结果，确定中试放大的工艺流程，某仿制药A片的工艺流程见下图

2、根据小试确定的工艺流程图，确定中试放大需要使用的设备，并与小试设备进行对比，对比信息详见下表：

注：由于保密原则，小试和中试放大的设备型号及生产能力需进行保密。

3、通过对比小试设备和中试放大设备，确定各设备的药物装载量及中试放大的批量，中试放大各工序药物装载量尽量跟小试保持一致，例如小试批量体积占湿法制粒机的60%，那么中试放大的批量体积尽量保持在60%。

4、根据确定的产品处方、处方量及批量，采购物料。

5、进行中试车间设备共线风险评估，并进行中试放大新增品种变更审请。多产品关系风险评估的流程详见5.1~5.8项下描述：

5.1收集产品基本信息：查证关系生产的产品的相关信息，包括产品基本信息（性状、溶解度等）及工艺基本信息等。

5.2进行共线可行性分析：根据收集的产品信息对共线的可能性进行分析，判断拟共线生产的产品共用厂房/设施和设备是否可行。

5.3根据拟共线生产的产品的批量、生产工艺要求等信息分析现有厂房、设施和设备是否适用于共线生产。

5.4风险影响及原因分析：对共线生产可能存在的危害、危害的来源及可能的原因进行分析和评估。

5.5制定风险控制措施：根据分析评估的结果、针对存在的可能的危害制定风险控制措施。

5.6风险控制措施整理：结合现有文件系统梳理现有风险控制措施。

5.7追加的风险控制措施：制定追加的风险控制措施，并实施追加的风险控制措施。

5.8得出结论：结合风险控制措施的完成情况，开始实施共线生产。

6、设备清洁取样及检测分析方法开发及方法确认。

7、中间产品和成品检测分析方法开发及方法确认。

7、确定中试放大方案。

8、各工序中试放大策略实施

8.1湿法制粒工序

湿法制粒的中试放大从以下3方面考虑

8.2湿整粒工序

湿整粒工序确保小试和中试放大使用相同孔径的筛网。

8.3流化干燥工序

保持相同的进风温度、物料温度及进风露点，特别注意进风湿度变化（冬天干燥/夏天潮湿是批间差异的重要原因，必要时要进行除湿和加湿以保持相同的进风绝对湿度。

8.4过筛、整粒、总混工序

过筛和整粒使用相同孔径的筛网即可.

8.4.1总混放大需从下面几方面考虑：

8.4.2总混工序需关注下面几点问题：

8.4.3总混工序常见问题的可能原因

8.5压片工序

8.5.1压片工序放大需从下面几方面考虑。

8.5.2压片工序需关注下面几点问题

8.5.3压片工序常见问题的可能原因

8.5.3.1粘冲，可能的原因：

a总混物料水分高；
b粘合剂用量少，物料内聚力不够；
c润滑剂用量少；
d物料细粉占比较多；
e环境相对湿度高；

f模具设计不合理，冲杯深度较深，易粘冲。

8.5.3.2断片、裂片可能的原因：

a润滑剂型号不合适，润滑剂用量、混合时间不合适，导致压力分布不均匀，会降低片剂的破碎强度；

b粘合剂用量太少；
c细粉太多，调整制粒参数，搅拌桨转速增大、制粒刀转速减少、增加制粒时间，控制细粉比例；
d处方中塑性辅料太少，增加处方中塑性辅料占比，例如微晶纤维素、可压性淀粉
e压片速度太快，保压时间不够长；
f预压力不够大，粉末中留有大量空气，主压力太大；
g选择D型冲模具，在压片速度不变的情况下，可以增加保压时间。最常用于压片机的冲模哟B型和D型冲模，B型冲冲顶直径为9.33mm（标准冲顶结构）或9.53mm（半圆形冲顶结构）；D型冲冲顶直径为15.53mm（标准冲顶结构）或15.87mm（半圆形冲顶结构）；D型冲的冲顶直径远远大于B型冲冲顶直径，所以压片时D型冲保压时间大于B型冲，不易出现断片/裂片问题。

8.5.4压片工序需考察的重要项目

小试到中试放大，不同压片速度下的压力-硬度变化是必须要考察的重要项目，下表及下图是某仿制药A片的在菲特压片机上压片，考察不同压片速度下的压力-硬度变化：

表2：不同转子转速下的各压片参数

图8：不同转子转速下主压力与平均硬度图

表3：不同硬度样品在水介质中额溶出结果

1、根据表2和图8可知，在不同转子转速下，硬度均随着压力的增大而增大；在相同压力下，不同转子转速下的硬度相同；

2、根据表3可知，硬度越大，溶出越慢，在48N-89N范围内，自制样品与参比制剂均相似，此考察结果为后续大生产提供了依据。

小结：小试到中试放大生产，在充分了解处方工艺开发过程和知识基础上，确定关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）的关系；基于风险评估的原则，在中试放大生产前，考虑可能出现的问题，从而进行风险的规避；在中试放大生产遇到问题时，能迅速找到问题所在，从而解决问题。

内容来源：药事纵横
责任编辑：胡静审核人：何发

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