质量源于设计（Quality by Design, QbD）是一个系统化的研发方法。此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品与工艺的理解，及对工艺的控制。

质量源于设计（QbD）是近年来以美国FDA为代表提出的国际药品生产质量管理的新方向，它强调通过设计提高产品质量，实现药品生产企业、监管机构和患者的三方共赢。“药品的质量是设计出来的”即质量源于设计（QbD）的理念渐已成为制药界的共识，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计赋予的。

我国新版药品GMP也引入了“质量源于设计”的理念，强调了与药品注册、上市制度的有效衔接，药品一经获得批准，进入生产环节，就必须将“药品质量管理要求的质量目标，将与药品注册有关的安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”。

随着质量源于设计（QbD）理念逐渐地深入制药企业中，如何在工艺开发阶段就考虑GMP的要求，则成为了很重要的问题，笔者认为，参考工艺开发阶段的特点，在这一阶段为了考虑日后转移至大生产时的需要，应当考虑以下5个方面的内容：

对产品的充分了解；

对工艺的充分了解；

质量标准和检验方法的建立；

研发记录的完整、真实；

工艺的适用性和简易性；

对产品的充分了解

一般说来，只有像中药方剂，很难搞清楚到底是什么物质在起作用，不过发明某个中药的专家，也至少能够根据中医学的理论告诉大家，不管是多复杂的复方制剂，其中每味药的君臣佐使、寒热温良的药性都还是很清楚的。但对于化学药和生物药来说，由于现代科技的发展，想搞清楚一个药物的化学结构，包括其空间构象已经不是一个很难的问题了。

比如蛋白质，通过现在某些试验的结果表明，不同培养方式所获得的蛋白质并不完全相同，比如等电点，可能通过实验来表明不同细胞株产出的蛋白质的药代曲线可能不同，这是对产品本身了解的问题，我们现在的质量标准是否能够准确、完整地反映出这种变化，这样的变化最终会体现在一个问题上——他们还是不是一种蛋白质？

比如在制剂研究过程中，发现某蛋白的稳定性与浓度呈现出非常相关的情况，到底是什么原因导致了这种现象，如何利用这样的现象来指导制剂的开发，某蛋白制剂的稳定性不是很好，但并不是所有的蛋白质制剂的稳定性都不好，这个蛋白质是什么原因造成的稳定性差，应该选用什么样的辅料或者制剂方式来提高其稳定性。

上面似乎只是提出了一些问题，但是如果能够比较清楚地了解了产品的本身固有的性质，并且能够建立一系列的质量标准和检验方法，来区分出非常相似两种物质之间的区别，特别是API和其降解/聚合产物之间的区别（在FDA检查中，经常会被问到API有关物质的研究情况），将会很大程度上对后续的工艺（包括上游、下游、制剂）的研究起到非常有效的指导，在大生产（即符合GMP要求）时对生产、质检即质量保证过程出现的各类异常情况，如OOS，偏差等原因的调查给与非常大的帮助。

对产品的了解如此重要，应该是整个工艺开发、质量标准研究的基础，建议从以下几个方面考虑加强对产品的理解：

建立健全质量标准及相关的检验手段，使质量标准能够反映出产品的固有的属性，并且能够区分出产品与其降解/聚合等有关物质的区别，比如有可能的话，应当搞清楚，当不同细胞株培养时产生的蛋白为什么会出现药代的不同。

了解如种子细胞库等关键起始物料的质量标准，在筛选高产细胞的同时，也应当关注产出的蛋白是否相同。

建立不同的辅料的质量标准，为大规模生产能够持续有效的生产奠定必要的基础。

在工艺开发的过程中，应当充分考虑在生产条件下的工艺持续性和稳定性的问题，在将一个工艺转移至生产部门前（有些公司可能会购买一些产品的工艺），应该考虑下面几个问题：对工艺是否有信心？是否有足够的科学的证据证明工艺能够始终如一地生产出合格的产品？有在线监控工艺的措施么？如何证明工艺可以像预想的一样进行，是否能够始终如一地符合预定的质量属性？如何知道在持续的生产中，工艺仍然受控？

作为研发部门和企业来说，如果一个产品或工艺不能真正地实现产业化的生产并上市转化为商品，实现其价值，那么任何工艺的研发投资都将变为投资者的风险或直接的损失。因此在研发过程中除了考虑工艺效果外，还应该通过对产品质量的保证和工艺持续性的能力进行充分的考察。

对工艺的充分了解

真正向生产转移的是工艺。产品怎么样，会有临床前、临床试验等考察其安全和有效，但是一个工艺是否稳定，是否能够持续、稳定生产出符合预定标准的产品，则是工艺研究所必须关注的事情。

任何产品在基于对产品了解的基础上，根据其用药目的选择给药途径，根据给药途径选择剂型。一般来说，能选择口服的，不选择非肠道给药的；注射剂能选择最终湿热灭菌的，不选择除菌过滤的；能做成水针的，不选择冻干的；能选择常温生产、保存的，不选择阴凉的，更不会选择冷冻。因为，每一个后者都将直接面对更大的工艺风险和法规风险。而如何选择工艺风险和法规风险更小的呢？自然是根据产品的固有的属性和给药形式来选择最合适的剂型，再根据剂型选择最合适的工艺路线等等。通过充分的工艺开发，了解每一个生产控制参数（输入）和质量控制参数（输出）的范围，将这些范围合理的缩小转移至生产，并为生产提供出一个最佳的生产控制参数（输入），该过程可以参照图1。

在图1中，最佳控制点为正常生产时通常的生产控制参数（输入），没有特殊的情况下，都应当如此输入，而对应图1的，质量控制参数（输出）也有一个示意图（如图2所示），其表达的含义与上述一致。

当然，以上两个图所描述的均为最理想的状态，要想做到这种程度，工艺开发建议从以下几个方面考虑：

在对原始细胞、API（蛋白质、病毒）的特性掌握的基础上，开展对产品所需剂型细致的讨论，对此了解的越多，就越能确定产品的最终上市的形态，如考虑冻干、预填充、安瓿或者西林瓶。

在上述基础上，分别确定原液制备和制剂生产的工艺路线，一般建议将二者分开考虑，因为从法规和实际操作过程，二者的区别都是非常大的，比如，制剂过程需要考虑药用级（注射级）辅料，而原液过程并不一定适合；再如，药典是允许将多批原液混合后进行制剂分装的，等等。

确定工艺路线以后，本着为以后工艺转移及工艺验证为目的，确定所有的生产控制参数和质量控制参数，并且，对确定的工艺参数进行细致的风险评估，主要依据为是否会对产品质量造成影响（当然可能还有更多的风险分析的原因），并根据评估的结果，着重考察这些步骤的参数范围，并最终达到上述两幅图的状态。

工艺开发过程中应当注意了解输入和输出的关系，给定的工艺参数中，输入应当可以确定，但是也应适当地给出范围，这样便于正式生产时对生产的控制以及对需要用到的设备的性能参数范围的界定，如图3所示。

质量标准和检验方法的建立

对于成品质量标准的建立在之前已有论述，主要是要能够从根本上反映出产品的固有属性，能够与其他的相似物进行区分。这里主要讨论一下原辅料、中间体的质量标准的问题。

法规上要求是所有的原辅料，包括在后期可能消失的辅料（如乙醇）都应当建立适合自己企业的内控质量标准。业界的共识是：药典标准是最低标准，企业为了保证生产出的产品能够符合预期的标准，则应当适当得对上游的原辅料的标准进行适当的从严要求。原辅料的质量标准应当从以下过程考虑：所有的原辅料都要有质量标准；企业内控的质量标准应高于法规要求的基本标准；高于法定标准的部分应当根据实际情况限定，否则要么供应商太少，甚至没有供应商，要么定的标准没有任何意义。

在对原辅料的检验过程中，用到了很多方法，对于方法验证，有文献表示应分为以下3种情况：药典方法（或其他法定方法）：这类方法应当至少做系统适应性的验证；专著或论文的方法（已被广泛采用）：这样的方法应当考察方法在自己实验室的专属性、精密度、准确度、线性和范围等；完全自己开发的方法：此类方法应当将所有可能涉及的验证尽量都做，否则，在申报的时候，如果不能充分表明此方法的可靠，检测出的结果可能无用。

如果上述的后两种方法需要转化为法定标准的话，将会面临如多实验室同步验证的更大规模的验证。当然，所有分析方法的验证，是基于所用的计量器具经过校验，仪器设备已经过确认的基础上的，人员应当经过充分的培训。

分析方法在整个产品开发的过程中应做到什么地步，并没有任何法规规定，但是，应当在处理申报资料的时候，确保其可用，FDA的《分析方法验证指南》中有此类的描述。

研发记录的完整、真实

在CFDA的各类指南如GMP、GLP、GCP等对记录的要求，基本上是一致的，如应及时记录，记录应完整，修改的地方应当有说明，不应该随便使用纸片记录，不应该随意销毁记录等等。一段时间以来，许多药监部门（包括CFDA）都在推行GDP，即良好文件管理规范，在GMP的范围内，有一句经典的话——没有记录就是没有实施。在美国，联邦法规CFR21 part11是专门用于规定电子记录和电子签名的，在美国（或者想要通过FDA的GMP认证）如果使用电子记录的，应当符合此法规的要求。此法规的要求可以归纳为以下几点：

任何需要进行电子记录的设施设备均应符合此法规的要求，除非此设施采用“打字机原则”（打字机原则：所有的记录实时采集实时打印，本机中不记录数据）。

所有的电子原始记录应做到不得修改。

电子记录的保存应符合电子安全的要求。

采用电子记录的设备应设计多级安全密码，任何人的登陆和退出均应有记录，所做的任何操作均应记载，并且不得删除。

不允许未经授权的人登陆。

由于制药行业的自动化水平越来越高，电子记录和电子签名的情况也会越来越多，所以对于此法规的符合也将进入到考虑的范围，由于国内并没有一部法律来规范药品生产过程中与电子记录有关的事项，所以一般都是参考part11。

FDA指南《Guidance for Industry：Process Validation: General Principles and Practices》（2011年1月版）中将工艺验证的范围根据药品生命周期的理念扩大到整个药品的研发、确认和持续确认直至退市的整个过程中，因此在证明一个工艺的持续性和稳定性时，研发过程的数据便会起到非常重要的作用。如何能够让研发过程的各种数据（研发的方案、报告、记录）能够为面向GMP检查，首先第一点就是要做好记录的管理，即保证记录的完整性、真实性、有效性和可读性，否则将会为工艺验证和后续的生产过程的工艺控制带来意想不到的各种困难。

一个良好的研发过程的文件管理首先应从研发的方案管理开始。研发过程的方案管理应当至少有备案，并按照方案设计的思路执行，允许适当的调整，但应记录理由，说明原因，以便为以后的回顾提供可以追溯的条件。

而对于研发过程的记录，则应当相应的严格，应建立专用的研发记录本，并且研发的记录都应当归档（包括电子记录），特别应当注意原始记录的收集，有条件的最好把纸质记录转化为电子版（通过扫面等方式）以便可以更长久的保存。

研究报告应当有充分的分析和说明，特别是对成功的经验和失败的教训和总结加以详细阐述，这样会为以后的工艺控制提供非常有利的支持。

特别需要说明的一点是，不要忽视对失败实验的总结和记录的保存，或许一个貌似偶然的失败可能在以后的生产中出现，现在制药企业经常会碰到一些无法解释的偏差，也许就是之前失败实验的重现。最后需要强调的一点是对档案的保存，应当对方案、记录和报告进行编号保存，并制作详细的索引目录，以方便日后对这些数据的调用，研发的记录应当尽可能的长期保存。

工艺的适用性和简易性

这一点，似乎与工艺能够生产出持续稳定始终如一的产品有冲突，实际上，并不是复杂的程序才能生产出好的产品，俗话说“多则繁，简则明”，一个工艺如果太复杂，相应的输入和输出就多，变量也就越多，控制就越复杂。在国外做固体制剂，最先考虑的是直接压片，其次是干法制粒，最后才考虑湿法制粒的工艺，目标就是以最简单的工艺制造出合格的产品。有一个公式可以计算多步骤后的偏差大小：

P=1- X1·X2·……Xn

其中，P为偏差，X为每一步的合格率，n为步骤。假设一个工艺有10个操作步骤，每个步骤的合格率为98%（比较不错的），P值为18.3%，合格率仅为81.7%。虽然这个计算仅是一个理论上的假设，而且是一个极端的状况，但是从一个侧面也反映了工艺简易的重要性，工艺简易的好处可以从以下几个方面考虑：减少操作过程，尽量避免偏差的产生；减少产品的流转过程，降低污染、交叉污染和混淆的风险；工艺的简易必然导致设施、设备及公用系统需求的减少，可以降低产品在生命周期内的费用，提高生产效率和资金的利用率；节能降耗，符合国家可持续发展的要求，更加符合EHS方面的要求。

为了实现工艺的简单化，应该在工艺开发阶段仔细的考虑，这个工作需要非常高的经验，剂型的选择还要考虑到临床用药的需求等等。

从工艺开发，到质量标准研究，最后到质量保证，在满足产品质量的基础上，应当科学地考虑各个方面，从而减低产品在生命周期内的费用，这个费用一个是初期研发的费用，其次是在上市后生产销售的维护费用，特别是上市后的维护成本，也是一个非常庞大的费用。ISPE的《调试和确认》中有一个意见：

仔细地设计每一个系统，将大大降低系统的关键性，这样，系统的所有的功能仍在，但是却能减少验证和后期维护的需要，这段话的意思也是质量源于设计（QbD）理念的体现。

小结

本文综述了在工艺开发阶段考虑质量源于设计（QbD）需要的一些思考，这些方面总结起来其实是一个理念和一个方法，理念是质量源于设计（QbD），方法是质量风险管理（QRM），合理的利用这两个工具，强调了对药品和生产过程的认识，有助于保证药品质量。