要想获得高质量的产品，就需要对工艺条件进行精确的控制，进行广泛的设备试验，以及对产品进行分析。在冻干产品中，两种不同的试剂瓶之间的收缩范围内的变异，是显而易见的，因此就需要确保批量生产的均匀性，本文就详细地介绍了这一点。

将任何新药物推向市场，都需要在产品设计、配方研制及工艺工程等整个研发阶段的通力协调。将新产品推向商业规模的生产，需要进行仔细的验证。批量生产的均匀性认证是这一关键步骤中的一个重要组成部分。

冻干工艺在开发和制造不稳定的药品方面正显得日益重要。但如何实现和确保批量生产的均匀性却为冻干法带来了特殊的挑战。首先，就产品而言，水的存在以及工艺条件都是敏感的。其次，工艺过程涉及到对低温和负压条件的密切控制，例如温度、时间、以及设备的运行性能。它还取决于对每台冻干机的特性的了解，即使是冻干机托盘上的一个试剂瓶也可能对于产品的质量和批量生产的均匀性产生重要的影响。

对于关键工艺参数的控制势在必行，以确保批量生产的均匀性，以及每一批生产步骤的可重复性。完成了全面的安装认证（IQ）、运行认证（OQ）、性能认证（PQ），才可以保证设备生产出合格的产品。

美国专利局USP已经规定了关于药品含量均匀性的要求，以保证每个容器中的药量变化在一个可以接受的范围内。但是，迄今为止，评估冻干制备成品的产品属性，只能获得有限的信息。关于冻干产品的特性和质量，无论是干燥物质，还是再生的溶液，都可以对批量生产的均匀性进行验证。

查明差异的来源

幸运的是，研究已经为改善冻干工艺的控制提供了科学依据。其中最重要的因素分别是：

升华速度和残留的水分。上述两个关键过程的变量，可能会受到冻干机隔板上的某一个试剂瓶药量的影响，以及工艺条件、时间、温度控制、热量和质量的传导产生变化的影响。在试剂瓶托盘的中心，升华的速度似乎是最低的，而在角落是最高的。进一步的研究已经对样品在隔板不同位置时的干燥速率系数进行了量化。

药物活性成分的质量。在工艺过程中，必须对原料特性进行分析，并与最终产品的属性联系起来，以验证批量生产的均匀性。这项分析应包括在将产品放入到冻干机内之前，制备和配药过程中的任何变化。

包装的质量。容器的构成可能在加工过程中对产品产生影响，特别是在升华过程中。研究表明，容器的构成可以影响热传导、温度曲线图及产品的表现。

冻干设备的相对容量和性能。

冷冻过程中的浓度变化、热应力和脱水过程。

整个灌装过程中溶液的稳定性。贮存影响到溶液的稳定性。每个容器中包含不同时间长短的水分。因此，第一个灌装容器中的产品质量，可能与最后一个容器中的产品的质量不同。

实现稳定的措施

冻干工艺在开发和制造不稳定的药品方面正显得日益重要，在了解了稳定性变化的根本原因之后，就可以针对这些原因采取相应的措施。以下步骤将会有所帮助： 

在生产周期中的可比较阶段，对液态和固态的产品进行比较。

因为第一个和最后一个容器中所灌装的产品，质量可能会有所变化，应考虑进行比较时移走的干燥产品的影响。这项分析将确保在冻干过程中，不会使产品质量上可能已经发生的变化进一步扩大。

位置！必须考虑产品在冻干机中的位置。使产品的质量与试剂瓶在冻干机中的位置之间建立联系，这一点也很重要。灌装的第一个和最后一个容器中的产品、未经处理的液体和干燥的产品，都是具有可比性的，应对其质量进行检测。

监控关键参数。关键参数，例如隔板的温度、室内的压力，以及时间，都应被准确地控制。即使是不太关键的因素，例如产品的温度，也应加以监控，因为温度数据可以帮助我们评估加工条件，并且查明冻干机内部的环境影响因素。

不幸的是，产品抽样只针对于少数产品，而且也禁止操作人员将温度传感器插入到产品中。不过，在可实现的前提下，还是应该在冻干机的选定位置对产品的温度进行监测。然后，将这些数值，与在这些位置上完成的成品的属性进行比较，使加工过程中发生的变化，与冻干产品的质量建立联系。

验证设备的均匀性

每一台冻干机的性能表现都会影响到工艺的可重复性、批量生产的均匀性和成品的一致性。因此，设备的性能水平要求是保证产品的一致性和均匀性不可分割的一部分。彻底和全面的设备认证研究是十分必要的，包括对安装和运行的认证，以确保该设备已经安装妥当，可以正常运行。

运行认证试验是研究中的一个关键部分。运行认证试验可以确定设备在冻干过程中，关键功能的运行是否良好。在产品的生产过程中，温度必须受到严格控制，一直到产品被转运为止。因此，一个全面的运行认证试验，必须包括以下环节：

冷却和加热速度；

在设定点进行控制；

温度的均匀性。

每台冻干机的具体设计及能力，也应进行试验。冻干机所有隔板温度的均匀性都应加以验证，任何变化都必须加以控制，以保证产品批量生产的均匀性。因此，温度的均匀性试验应包括在每个隔板上不同位置上的试验，例如隔板的中心和四个角落，并且对所有隔板上的五个位置的温度进行比较。在隔板上的任何位置，温度应与测量平均值，或者控制仪器上显示的温度进行比较。

升华/冷凝试验

设备厂商希望提供均匀隔板温度的冻干机。在工厂和现场验收试验过程中，在空载条件和加载条件下，均匀的隔板温度，可能会作为一项综合的运行认证指标，再次被进行验证。

试验还对冷凝器的凝结率和负载能力进行验证。每层隔板的升华速度，可以用每小时产冰的质量来表示，以显示相对热量。同时还要验证每层隔板的相对热交换能力，以及在冻干机内部相对隔板的位置可能产生的任何影响。

压力控制试验

一项运行认证试验还应该验证设备的压力控制能力。在预计的压力范围内，维持内压的准确度和精确度。然后将试验结果，与低压、中压和高压下的目标值进行比较。

量化产品的均匀性

为了证明溶液储存的时间限制，可使用化学方法以监测在产品灌装结束期间内活性成分和任何降解产物的存在。老化可能导致在制定纯度过程中产生差异，从而影响到产品配方的转变。溶液在从存放到灌装，再到最终容器中这样一个较长的时间内，可能会出现如下变化：

导致pH值发生变化；

某个组成部分的消耗；

诱发空气污染的化学降解；

多肽或蛋白产物的结构改变；

活性成分的聚合、集结或改变。

对于生物制药，应当对形态的改变进行监测，以确保溶液所允许的储存条件，如温度或大气条件。对于任何医药产品，初步扩大生产规模时，应对各个批次加以监测，以确定在纯度上是否存在任何差别，是否存在降解产物，以及从灌装操作的开始到结束，活性组分含量的变化。任何差别，也可以通过对在冻干机内放置的第一个和最后一个试剂瓶进行常规取样，加以监测。

在完成运行认证试验之后，在加工第一批实际产品之前，应使用一个预先设定的工艺参数：隔板的温度、室内压力和时间，在负载情况下，对设备的性能进行论证。然后，应将这些参数值与指定的目标值加以比较。

此时应评估产品在变化的设备内部区域可能发生的反应，例如在隔板的周边。此外，人们可以在负载、冷冻、初步干燥和二次干燥的工艺过程中，每完成一个关键步骤，就对产品的温度范围进行比较。对监测的试剂瓶进行时间的分配。在达到干燥终点，并且产品的温度开始上升时，升华完成后，均可进行评估。替代物质也可以被用于这些试验中。

但必须注意的是，容器和容器内部配置的热电偶也会产生强烈的影响。突变时，产品内部产生温度变化，这通常是由于通过干燥产品向容器进行热传导，以及水蒸气的质量传导所造成的差异而引起的。产品的温度和时间上发生的任何变化，一定是由于配方发生变化所致。

绘制冻干室的图形，也为我们提供了足够的数据，来对放置位置和周边环境因素的任何影响进行量化，例如，相对于其它隔板的特殊隔板的传热能力差异。这项研究的结果可以被用来确定适当的位置，用于在实际的产品验证研究中进行监测和产品抽样，以及验证批量生产的均匀性。

进行这些试验，也充分验证了隔板温度的工艺参数控制，以及在负载情况下，设备室内的压力。批量生产的规模大小和工艺参数，不必复制任何实际产品的规模大小和工艺参数。应当借助试验提供的机会，设计出能够挑战设备能力的一种最恰当模式。

量化成品的属性

在成功的冻干工艺中，产品应保持原溶液的物化属性，和冷冻工艺过程中确定的结构。干饼在结构、颜色和纹理上，应该是均匀的，在理想的情况下，应当是一个致密的白色饼，结构精细而均匀，表现出良好的物理硬度和易碎性，如图1所示。
干燥过程可能导致饼形的收缩，如图2和图3所示。当收缩是由于该溶质的性质，或其浓度所引起的，那么往往整个批次的产品都是均匀的。不过，结构上的改变，无论是局部改变还是完全的改变，都可以归因于“塌陷”。图4中的样品，展示了即便是在单一的批处理中，有时也可能会发生不同程度的塌陷。

在某些情况下，塌陷可以被视为一种表面现象。不过，塌陷物质的存在，尤其是当塌陷的干燥物质，是随机分散在整个批次的不同位置时，就应当仔细分析其原因。塌陷也可能导致一些水份被截留，这样产出的产品就会具有较高的残余水分，可能会因为水解，而影响产品的质量。这种塌陷将被视为一个产品的缺陷。因此，我们有必要通过确定残余水分，来设定一个水分含量的允许范围。

溶液外观对于成品的属性也很重要。冻干产品一般具有高吸湿性，再生溶液仅需要不到两分钟的时间，这比塌陷的物质时间要长，而且产生的溶液应该是清澈的，不含任何不溶解物质。高品质的产品应当具有这样的预期外观。

通过冻干工艺制备的产品，其品质应与任何现成可用的液体制剂的品质相同。然而，一旦添加了稀释剂，隔板的寿命就会受到限制。再生溶液，可能需要马上使用，或者在选定的条件下，在一段有限的时间内贮存，一般为2~8℃。再生溶液的稳定性，应在开发过程中确定，并且作为稳定性试验的一部分进行测量。

替代品的均匀性验证

对于无菌要求产品，必须要维持一个高水平的消毒保证，因此当放置样品和温度传感器时，需要额外的操作，比较繁琐。一个设计良好的模型，可以被用来作为产品的替代品，并允许在冻干机内部的不同位置，对物理外观、残留水分以及再生时间进行检验。

替代品试验将在具体的产品性能认证试验中，进行监测和采样，帮助确定合适的位置，并从中发现某些工艺参数，例如温度、残留水分等的细微差别。

这些差别说明，当产品在冷冻过程中，在不同的冷却速度下被凝固时，效果会受到其处于冻干机内部不同位置的影响。目前，冻干技术正在开发如何使用这些数据。这些差别可能为我们提供更多的信息，譬如除了位置产生的差异外，同时在产品的温度和残余水分中也存在差异。