真空冷冻干燥技术不仅涉及物理、化学、生物学等方面知识 ,还涉及制冷、真空、电工、仪表等方面的内容,是一门复杂的综合性科学技术。影响冷冻干燥过程的因素很多,而且各因素问存在相互作用。在冻干工艺研究过程中,不仅要考察以上所提及的冷冻干燥过程 各种参数及其相互作用,还要用化学、分子学的观点去观察问题,全面考虑影响冻干过程 的各种因素。本文探讨了药品冻干过程中常见问题产生的原因及解决方法,供参考。
冻干制品常见问题分析
良好的冻干产品应有良好的物理形态,如外形饱满、表面平整、不萎缩、色泽均匀、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速复溶、能长期存放。在冻干产品的生产过程中,经常会出现一些异常情况,如喷瓶、掉底、破瓶、产品干燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后容液混浊等问题。现对这些常见问题的产生原因及解决方法进行初步分析探讨。
升华阶段升温过快,或升华阶段尚未结束,提前进入解析阶段,温度过高导致局部熔化,由液体蒸发为气体,造成体积缩小,或者干燥产品溶入液体之中, 造成体积缩小,严重的熔化会造成鼓泡现象。解决方法是降低升华阶段的温度、延长升华阶段的时间和提高冻干箱的真空度,控制产品温度低于共晶点或崩解点温度5℃以上。
产品出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块产品干燥不彻底,还有残存冰晶,可通过延长升华干燥时间或提高升华温度来解决。样品出箱后溶化,过多的自由水存在而引起产品块的度以下 5℃左右 ,可以避免复溶的发生。产品出箱时就是很大的骨架结构,甚至是绒毛状物质,出箱后绒毛物质消失,配料浓度低,制品疏松易引湿,同时由于比表面积过大,使制品容易萎缩,干燥的成品机械强度 过低,一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁,可增加填充剂用量。
制品冻干后无固定形状,甚至已干燥的产品被升华气流带到容器的外边,这是由于产品中的固体物质浓度太低,不足以形成骨架。解决方法是增加固形物浓度。预冻时温度偏高,或时间太短,预冻不彻底,可通过降低预冻温度 、延长预冻时间来解决;或者是升华干燥时升温速度过快导致部分溶化而发生喷瓶。
产品在垂直方向上结构或颜色不均一(分层),一种情况是冻干块状物下部分细腻上部分毛躁、有结晶花纹,这是由于冷冻速率缓慢引起 的,慢速预冻过程 中底部先形成冰晶,溶质向上浓缩,可以加快预冻速度或采用反复冻结法来 解决 。另一种情况是溶液中某种物质浓度过高 ,溶液长时间放置后,由于温度或 pH值的变化导致该物质析出沉淀,可通过降低浓度、调整处方以稳定溶液 pH值或减少溶液放置时间来解决。
一般固体物质浓度在2%~30%之间为宜,最佳浓度在10%~15%。药液浓度过高,在冻结时形成的晶体结构过密,以致孔隙变小透气差,于干燥进行时, 升华的水汽穿透已干燥的外层阻力大 ,因而升华水蒸气停留于干燥层时间过长,药物逐渐潮解,使制品外观不饱满。
制品表面有硬壳,预冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构,但未做回热处理,升华开始后产品升温,部分产品发生熔化收缩,产品的收缩使表层分裂,因此下层的升华能正 常进行,解决方法是预冻时做回热处理 。
制品表面裂开,多数情况下,这是由于固体物质浓度过低 ,产品块的结构脆弱造成的,可以减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失 ,但是增加整体赋形 剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。
制品表面中间有小突起,有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程,固化时体积膨胀对粥状冰由四周向 中间挤压 ,在制品表面形成一个尖状突起 。这与处方和 预冻 时降温过快有关,有些冻干保护剂容易形成这种小突起,如 在用乳糖作冻干保护剂 的时候 ,预冻时降温过快就容易 出现 这种情况 ,而甘露醇相对要好很多 。一般可 以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。
西林瓶在冻干中有时会发生瓶破裂及掉底现象,一般有三个原因:1.西林瓶质量:应选择质量信誉好的厂家产品,一般来说,高硼硅的西林瓶不容易破;2.溶液装量过多:一般来说,装量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3.预冻速度过快:质量差 的西林瓶可能会由于预冻速度过快而导致破瓶,冻干预冻阶段要缓慢降温或在共晶点附近有一个保温时间,减小搁板和产品的温差,这样可以减少破瓶及掉底问题。
产品复水性差、澄清度或有关物质不合格,造成这类问题的原因分内因和外因。内因是处方或冻干过程控制不当,如物质浓度过高,或升华阶段升温过快,温度过高,产品发生局部熔化浓缩 ,冻干结束后形 成小硬块,导致溶解性差、澄清度差。 解决方法是降低溶液浓度或适当降低升华阶段温度。外因一般考虑是硅油、真空泵油蒸汽反向扩散而造成复 溶后澄清度或有关物质不合格。
制品外观较好,但水分偏高药液层过厚,大于15 mm;出箱时环境温度 、湿度过高;解析干燥温度低或时问不够,或者解析干燥时没有采用真空调节 ,或用 了真空调节 ,但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。解决方法是降低药液厚度 、控制出箱时环境温湿度、提高解析干燥温度或延长解析干燥的时问,使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。
在有些产品中,会发生冻干后pH偏移现象。一般来说 ,处方中存在可挥发性酸和不挥发碱(如醋酸钠),pH会升高。可挥发性碱和不挥发性酸(如硫酸铵),pH会降低。解决方法:1.冻干前采用纯化手段(如潮率、层析、加热)去除此类盐 ;2.增加产品的缓冲体系。
生物活性物质失活,可能是由于冻结时间过长,水结冰时产的溶质效应和机械效应,保护剂选择不当,温度控制不当。可以采取速冻的方式以减少溶质效应和机械效应,加入适当的保护剂,控制解析干燥时的温度。
(本文作者:蔡继兰 ,叶东 ,汪宗华)
(本文来源:药学研究)
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