图1  第44届(2012年秋季)全国制药机械博览会的观众人群络绎不绝，同期会议也吸引了不少专业人士的参与

金秋10月，第44届(2012年秋季)全国制药机械博览会将制药业内人士齐聚武汉，为期4天的展会召开于武汉刚启用不久的国际博览中心，近920家展商的规模让主办方启用了11个展馆，同时也创造了博览会面积的历史最高纪录。展品涉及制剂机械、原料药机械与设备、药品包装机械、药用粉碎机械、制药用水设备、饮片机械、药物检测设备等领域，囊括了药品生产的全过程。从观众登陆口走进展馆，笔者立即感觉到人群的摩肩擦踵，济济一堂，随着无菌生产企业的2013年GMP大限即将到来，行业的设备采购高峰仍在继续。

随着现代医疗使用的疫苗、抗体、注射剂、血液制品等的生产需求日益提高，生产环境的洁净程度对产品质量有着至关重要的影响。空气中的污染物会使药品受到不良影响，甚至改变性能。危害药品质量的污染物质，除了与其他工业洁净厂房相似的悬浮粒子外，还有依附在粒子上的微生物，只有这些潜在的生物与非生物污染物都得到有效地控制，生产才能顺利运行。

目前，药厂洁净室的环境监测方法一般为定期的人工巡检，可采用手持式或台式单台粒子计数器。但这种方法也存在诸多缺点，如人员参与增加了洁净负荷，人工监测缺乏采样点和采样时间的固定性，监测数据缺乏一致性，以及人工巡检本身具有的滞后性，即使发现了问题，但环境污染造成的经济损失已不可弥补。

近几年，由各大厂商研发出的环境监测系统避免了人工监测的种种缺陷，它将多台远程传感器安装在各个所需的采样点，测量被采样的空气，将测量结果传回控制中心，并且允许用户根据自身要求设定报警系统的限制，完成对各环境参数超标状况的实时在线监控，以达到最终用户正常生产环境指标的洁净要求。在本届全国制药机械博览会上，笔者也在现场了解到一些具有研发优势的环境监测系统。

尘埃粒子在线监控

TSI产品经理黄浩在展会同期的技术交流会上做了《新版GMP关于尘埃粒子和浮游菌在线监控的实施要点解析》的报告，他着重强调，洁净等级的划分应该与生产过程连续的环境监测清晰区分，这是两个完全不同的概念。EU GMP附录1指出，关键工艺的整个生产过程都应设置连续尘埃粒子监测。新版GMP也对合适的粒径和采样频率提出了要求，对动态/静态的0.5μm、5μm粒子都有相应的规定，采样频率一般设为1min。

图2  Azbil Corporation国际市场部产品经理OKI RYU先生

黄经理介绍，TSI公司提供全面的粒子仪器产品大家族。作为一家设计并制造流体测量、环境颗粒物及其它环境参数实时监测等高精密仪器的跨国公司，产品涉及基础研究、环境监测、生物医药等诸多领域。在室内空气检测方面，TSI拥有Aero Trak在线激光粒子计数器探头，9350、9500型便携式粒子计数器以及实时浮游菌粒子计数器等产品。黄总介绍到，TSI的实时浮游菌粒子计数器是一款三合一的仪器，不仅可以测量总尘埃粒子数，还可以用相同的采样源进行活性物质的探测，同时，空气中的粒子还可搜集到过滤片上，通过传统的培养方式来分析。此外，TSI还开发了FMS 5.0在线监控软件，支持来自于多个生产商的多元化设备仪器的输入，例如粒子计数器、温湿度传感器、压差计、访静电设备等，以整个生命周期为基础，根据最新的ISPE GAMP准则提供和制定验证文件来满足用户需求。

全方位污染监测

美国粒子监测系统公司（PMS）市场经理王彩琴女士对公司发展和产品情况做了介绍，PMS公司1972在美国成立，1996年加入英国思百吉集团，中国总部设在上海，是激光粒子技术的发明者，在微污染监测领域拥有领先技术，产品线包括粒子测量、微生物监测、洁净室验证服务等。王经理介绍，PMS致力于向全球范围内提供专业培训，目前“粒子大学”已经在全球培训了数千人。PMS提供完整的环境监测解决方案，包括微生物取样、粒子计数、系统整合和服务培训等，王经理特别提到，在中国无论是通过哪种渠道销售的PMS产品，售后服务均由PMS公司负责，以保证服务的一致性，最大程度地满足用户需求。目前，PMS在中国已经在123家制药客户、260条生产线上安装了设备，其中有4家应用了PMS在线系统，并通过了EU-GMP标准认证。

PMS拥有Airnet Ⅱ& IsoAir粒子传感器、BioCapt传统浮游菌采样头、BioLaz实时微生物监测仪等产品。王经理谈到，现行规范对浮游菌并未要求在线监测，可适用传统的便携式监测仪和培养基检测方法，但建议在设备的真空泵排气口要加装高效过滤器。目前，PMS的BioLaz设备已广泛应用于灌装线、无菌测试隔离器、生物安全柜、无菌传输等生产过程中，可加速批次放行的效率，降低操作误差，提高生产的无纸化管理水平。

浮游菌在线监测是未来趋势

在展会现场，笔者与Azbil Corporation国际市场部产品经理OKI RYU先生进行了愉快的交谈，他对BioVigilant公司的在线实时微生物检测仪进行了直观展示和讲解，在线实时微生物检测仪IMD-A系列采用激光作为光源，通过检测活性微生物在特定波长光源下发出的荧光，实现了对浮游菌的实时记录。与传统的细菌培育过程相比，可最大程度地减少生产批次的浪费。

BioVigilant公司的IMD-A系列产品在美国911事件之后进入研发，2006年正式投放市场，2008年开始在中国市场进行了推广。OKI RYU先生说，新版GMP没有对浮游菌在线监测设立强制性要求，只对尘埃粒子的在线监测提出了具体规范，但国外市场推出的对浮游菌进行实时检测的新技术和新产品已经引起了国家有关部门的关注，并开展了深度实证研究。毫无疑问，这是一项具有革命性的技术。

传统的浮游菌检测采用微生物培养方法，不具有实时性，不能及时反馈工艺和环境现状，检测一般需要2~14天的时间，甚至可能在遇到紧急情况如亟需某些血液制品以挽救病人生命时，也必须等结果出来才能使用，这往往导致病情的延误。另外，微生物培养有一个致命的缺点，因为每种细菌需要的培养条件不同，培养过程中可能出现差错而造成最终结果有误。相比传统的培养方法得出的“有多少繁殖菌”，浮游菌在线实时监测得到的是“有多少活性菌”。新技术可让操作者从频繁取样、培养等繁琐步骤中解放出来。BioVigilant的IMD-A系列可检测所有的活性微生物，但目前只能定量，还不能定性。IMD-A拥有一项独有的优势，即能对粒径进行确定，避免尘埃粒子或其他细小微粒的假阳性反应，影响结果准确性。

笔者在现场展示的IMD-A仪器上发现了一个很有趣的功能，仪器前端设置了摄像头并进行实时显示，对此，OKI RYU 先生解释说，在一个生产环境中，最大的污染源是人，在监测仪器上设置摄像头，可以通过摄像头的录影记录，判断机器的报警信息是否由人的违规操作造成。

谈及应用前景，OKI RYU先生说，欧美一些企业正在探索运用这种方法，并在企业内部建立标准。

BioVigilant的IMD-A系列的检验数据和实施程序，已在美国FDA的DMF登入备案，获得监管方的认可。对于中国市场需要多长时间能成熟地运用这一技术，OKI RYU先生预计可能要2年左右，在此之前，尘埃粒子从离线到在线监测大概用了3年的时间就为市场所认可。