FDA在灵活、科学地判断罕见病药物申请上有悠久的历史。关于罕见病药物开发，FDA经常被问到的两个问题是：有多少罕见疾病产品已得到CDER批准?FDA在审批和监管罕见疾病产品时是否具有灵活性?

FDA致力于支持治疗罕见病的药物和生物制品(统一表述为“药物”)的开发，以及用于治疗严重疾病且不能满足医疗需求的产品的开发。罕见病又称孤儿病，是指那些在美国患者数量少于20万人的疾病。

罕见病药物的开发充满挑战。首先是在临床试验项目中，能够用来研究和评价的病例数量很少;罕见病还是一些千差万别疾病的集合体，这些疾病不仅少见而且彼此之间基本没有什么共同点。大约有7000种罕见病困扰着各种类别的病人(如不同年龄、治疗领域)，我们通常对它们知之甚少(如致病原因)，而且通常情况下，针对其中每一个疾病此前都不曾有过临床开发活动可资借鉴，所有的临床试验必须重新设计。

未满足的医疗需求

绝大多数的罕见病是严重的、危及生命或缩短生命的，既没有获批治疗方法也没有正在进行的临床研究可以用来干预这些疾病。因此，罕见病治疗代表了一个相当巨大的尚未满足医疗需求的领域。

随着1983年美国罕见病药物法案(Orphan Drug Act，ODA)的正式生效，罕见病药物的概念在世界范围内第一次被定义出来。ODA的主要目的就是要让这种为少数患者提供治疗药物的开发活动也能够获得利益。一旦被认定为罕见病药物就能依法获得激励，例如免税政策和批准后市场独占权。

除ODA外，FDA还有一些其他相关法规和措施旨在促进治疗严重疾病药物的开发和可及性。这些措施包括快速通道、优先评审、加速审批等，它们虽然不是专门针对罕见病，但却经常被用于罕见病的临床研究。快速通道用来促进和加速用于治疗严重疾病且有潜力解决未满足医疗需求的药物的相关评审。

优先评审适用于那些“与已上市药物相比，在治疗、诊断及预防疾病方面有重大改进，或市场尚无有效治疗方案”的药物。FDA为优先审评制定的目标时限为6个月，而不是标准的10个月。对于那些用于治疗严重的、威胁生命的疾病的，并且与现有治疗相比，能提供显著的治疗优势的新药，加速审批是一条潜在的途径。

在加速审批法规下，批准的依据是“具有充分的依据和良好控制的临床试验证实了药物对替代终点有效，该替代终点可以预计临床获益，对一个临床终点有效而不是生存或病情不可逆”。

此外，在FDA，有几个办公室和项目的任务就是针对那些严重、罕见和被忽视的，且临床需求未被满足的疾病进行药物开发，并且在科学领域中驱动创新。例如罕见病药物产品开发办公室(OOPD)、药品评价与研究中心(CDER)的罕见病项目(RDP)以及“关键路径计划”。这些项目支持罕见病药物开发的诸多方面，如监管和生物医学科学的发展、投资者间的合作、政策和法规的发展等。

FDA关于罕见病药物开发经常被问到的两个问题是：有多少罕见疾病产品已经得到CDER批准?FDA在审查和监管罕见疾病产品申请时是否具有灵活性?

本文中，作者提供了与这两个问题相关的CDER审评罕见病药物经验的客观分析结果，旨在给罕见病领域的投资者提供解释。

通过对FDA内部和对外的有关药品、生物制品和罕见病药物的数据库进行搜索，获得了关于罕见病申请的数量、适应症、类型和其他特性的信息。而 FDA的政策、程序文件(例如指导原则)和联邦法规等则可从公共信息来源获得，如FDA的网站。数据库的分析仅限于CDER批准的申请，并选择 2006～2011年间6个完整日历年的数据进行更为详细的分析。2005年，FDA对CDER和生物制品评价和研究中心(CBER)进行了重组，将治疗性生物制品(如重组单克隆抗体)的审核从CBER转移到了CDER。血液制品、人类及动物组织产品、细胞和基因制品以及疫苗仍由CBER管辖，故不在本分析范围内。在此，罕见疾病产品(raredisease product)被定义为用来治疗在美国患病人数少于20万的疾病的药品或生物制品，而不论该产品是否已经被认定为孤儿药。新分子实体(NMEs)被定义为先前没有被FDA在其他任何申请中批准的活性成分药物。NMEs和新生物制品都是新的化合物，反映了制药和生物医学的创新性。

FDA审批的灵活性

目前有多少罕见疾病产品已经得到CDER批准?

自1983年通过ODA以来，有近400种罕见病药得到了FDA批准。相比之下，法案通过前10年仅有10个产品得到批准。其中大约90%的药物是被CDER批准，包括NMEs、新生物制品、已批准药物增加适应症、新剂型以及非NMEs新药。

6年里，有94种罕见疾病产品得到了CDER批准。这些药物呈现出治疗领域的多样性。它们的适应症横跨18个不同的治疗领域，最常见的是肿瘤，包括约70种独特的适应症(大多数疾病特定的适应症仅有一种已批准药物可治疗，如治疗原发性骨髓纤维化的Ruxolitinib)。但是有些适应症有不止一种药物获得批准，如治疗遗传性血管水肿的艾替班特(Icatibant)和艾卡拉肽(Ecallantide)。罕见疾病产品的申请也占 CDER批准的NMES和新生物制品的大约1/3。

FDA支持罕见病药物开发的意向，也预示着近期罕见疾病药物的发展方向。基于医药行业的报告预测显示，罕见病治疗可能仍是重要的，并且在未来新药研发的申请中占的比例将不断上升。因此，目前罕见病的申请是CDER工作的实质内容并占有重要比例，而且在未来几年内，这种趋势还将继续下去、并且可能会增加。

FDA在审查和监管罕见疾病产品申请时是否具有灵活性?

已经证实，FDA在审查和监管罕见疾病产品时确实表现有灵活性，而现行法规也允许这种灵活性的应用。

需特别注意的是，ODA并没有为罕见病药的安全性和有效性而制定不同的监管标准。相反，ODA旨在保护药品审批过程的完整性和基本保障，以确保罕见病患者和常见疾病患者一样有相似质量的药物可以使用。在美国，所有获得上市许可的药品都必须符合FDA的批准标准，也就是该药品必须在至少一个控制良好的临床试验中有足够的证据证明其有效性和安全性。然而，美国的法律认识到有大量的药品用于治疗各种不同的适应症，并允许在运用法定标准审批上市申请时享有灵活性。

“FDA被要求运用其科学判断力去决定对于某一具体的药品，申请人必须提交数据和信息的种类和数量才能证明能够达到法定标准”。

正是现行法规中的灵活性考虑，才使得FDA能够批准为数众多的用于罕见病适应症的药品。研究CDER近期对罕见疾病药品的批准发现，除了可观的治疗领域和特定疾病的多样性，罕见病的批准在临床试验数量方面也显示具有相当明显的的多样性。值得注意的是，大约有2/3的批准都是仅仅依赖于一个足够的、控制良好的(A&WC)研究，或者是有其他证据(如案例系列)作为支持。而剩余的1/3普遍依赖于两个A&WC研究的传统标准。然而，即使使用了这种更加传统的路径，研究设计也是千差万别，有随机双盲平行对照试验，有开放的单组试验，有交叉设计或富集试验，应有尽有。此外，研究使用的对照，以及终点和结果评价方法也是各不相同。有些申请得到加快审批，大多数得到了优先审查。参与试验的患者人数差异也很大。例如，在 2011年批准的20种罕见疾病产品中，参加试验的患者人数最少不到20例，最多达到1256例(中位数为270)。其他一些关于FDA对罕见疾病产品批准的分析结果，也显示出相似的灵活性。

此外，我们注意到，相当比例的罕见病的申请都是创新药物。例如，某类疾病的原创治疗药(firstinclass)，还有很多是某一疾病的第一个，有的还是开天辟地第一回的开发项目。与普通疾病的临床开发项目不同(其开发途径已被预先测试过)，大多具体的特殊罕见病的开发项目没有监管上的经验可以借鉴。这些临床开发项目的设计趋向于高度个性化。他们的研究依赖于疾病和特殊的患者人群，来了解其对疾病的干预和预期影响;了解试验结果会如何被评估和衡量，而且任何现有的数据(如由动物模型得到的数据)都应该用于临床试验设计。鉴于罕见病具有相当大的多样性和科学复杂性，在一个特定的药物或疾病的开发项目中所使用的方法可能不易转化到其他的开发项目中，并且在药物和疾病的调查中必须考虑到临床试验设计的元素。因此，强烈建议药物开发者在各个开发阶段都应尽早和FDA进行频繁的交流。

罕见病药物的开发面临许多挑战，当务之急是所有投资者要客观考虑审评和监管的当前状态，这样才能从有限的资源中有针对性地获取最大利益。制定明确的政策以及针对这些多样性，要寻求一致性是非常困难的，在评估个别药物开发项目的独特性时，也不应该在审评时有所限制

结论

罕见病药物的开发面临许多挑战，并已经成为一个取得了显著的治疗效果及巨大的成功的治疗领域。为了使进行的工作尽可能高效和精准，以满足罕见病患者对新药的需求，当务之急是所有投资者要客观地考虑罕见病审评和监管的当前状态，这样才能从有限的资源中有针对性地获取最大利益。FDA在灵活、科学地判断罕见病药物申请上有悠久的历史。鉴于罕见病的临床复杂性和多样性，制定明确的政策以及针对这些多样性，要寻求一致性是非常困难的，并且在认真考虑个别药物开发项目的独特性时，也不应该在审评时有所限制。促进所有投资者之间的持续接触，也许能继续巩固已有的先例和成功。

FDA的未来发展方向包括在推动处方药使用费用法V(Prescription Drug User Fee ActV，PDUFAV)中加速对罕见病药物开发的条款。这个方案将于2012年底颁布。PDUFAV所建议的方案和分步投入的资源包括，增加罕见病的工作人员和工作人员的培训，建立和宣传罕见病的指南和政策，针对罕见病药物在临床试验中的复杂问题进行一次公开会议等。这些新方案和额外资源将进一步加强 FDA对持续、重要的公共健康使命的承诺和支持，这种使命有利于为罕见病患者开发出安全有效的产品。