Nature子刊:解析DNA的损伤修复

文章来源:中华检验医学网 发布时间:2012-03-21
在一项为期4年的研究中,来自英国萨塞克斯大学基因组损伤和稳定性中心的Sherif El-Khamisy博士领导的研究小组揭示了DNA损伤修复的一个关键性过程的机制.

在一项为期4年的研究中,来自英国萨塞克斯大学基因组损伤和稳定性中心的Sherif El-Khamisy博士领导的研究小组揭示了DNA损伤修复的一个关键性过程的机制。相关研究论文发表在3月13日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

在细胞生长过程中, DNA既可因外源或内源因素的作用产生DNA 损伤,也可自发地产生DNA 损伤。DNA 损伤有多种类型,如碱基的氧化损伤、烷基化损伤和聚化加合物形成等, 但最严重的损伤还是DNA链断裂,包括单链断裂和双链断裂。DNA自发性单链断裂如不能得到及时纠正将会导致神经退行性疾病。

过去的研究证实一种称为TPD1的特异性酶在修复DNA断裂中发挥关键性的作用,但研究人员并不清楚这种酶如何到达DNA的损伤位点。在这篇文章中,El- Khamisy博士及其研究小组发现细胞中一种称为SUMO的小蛋白协助将TPD1带到了损伤位点修复DNA损伤。对于遭受高度损伤又无法自我复制的细胞,例如脑细胞(神经元),这一过程尤为重要。

El-Khamisy博士说这些研究发现令他们感到惊喜,因为尽管众所周知TPD1酶非常的重要,但对于其是如何到达损伤位点处理这种损伤的,一直是个悬而未解之谜。

“我们并未预期发现该酶受到了SUMO肽的修饰,也未预期这种修饰能帮助将该酶招募到了损伤的位点,”El-Khamisy说。

新研究发现将促进对遗传性神经系统疾病例如共济失调的评估。“解开这些令人迷惑的酶的作用机制不仅对于修复DNA损伤预防神经退行性疾病具有重要的意义,还可帮助找到新型的标记改善改善老年人的健康。

El-Khamisy 博士表示下一步他的研究团队将进一步解析环境因素和药物例如抗癌药、紫外线和辐射对于这一过程的影响。

原文摘要:

SUMO modification of the neuroprotective protein TDP1 facilitates chromosomal single-strand break repair

Breaking and sealing one strand of DNA is an inherent feature of chromosome metabolism to overcome torsional barriers. Failure to reseal broken DNA strands results in protein-linked DNA breaks, causing neurodegeneration in humans. This is typified by defects in tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (TDP1), which removes stalled topoisomerase 1 peptides from DNA termini. Here we show that TDP1 is a substrate for modification by the small ubiquitin-like modifier SUMO. We purify SUMOylated TDP1 from mammalian cells and identify the SUMOylation site as lysine 111. While SUMOylation exhibits no impact on TDP1 catalytic activity, it promotes its accumulation at sites of DNA damage. A TDP1 SUMOylation-deficient mutant displays a reduced rate of repair of chromosomal single-strand breaks arising from transcription-associated topoisomerase 1 activity or oxidative stress. These data identify a role for SUMO during single-strand break repair, and suggest a mechanism for protecting the nervous system from genotoxic stress.

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