“防止差错、污染和交叉是无菌药品质量管理的核心。”
——郭维图先生，东南医药生物工程技术研究所教授

新版GMP体现了我国法规的进一步完善和药品生产技术及分析检验技术的提高，使药品质量管理进一步与国际标准接轨。强化规章制度建设，是认真控制药品质量、执行新版GMP的切入点。

随着新版GMP的颁布和实施，确保所生产的药品质量的安全性、有效性、稳定性和可控性，必须从生产管理抓起，必须从生产操作做起，因此，生产质量管理应做到有法必依、照章办事、有据可查。为此就遵守生产工艺操作规程的重要性浅谈我的见解，供业者参考。

遵守生产工艺规程的重要性

新版GMP第十条明确规定“药品生产质量管理的基本要求：制定生产工艺；系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；生产工艺及其重大变更均经过验证。”

前面提到“有法必依”，对企业来讲，药品管理法、药典、GMP就是法，认真执行是天经地义的。在生产质量管理中，依照GMP的要求，制定相关的规章制度是将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道的重要举措，工艺规程是制度中的重要一项。生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的集合，是组织生产的法规，是生产管理的主要依据，同时也是技术管理的基础。任何对规程的违背将使产品质量发生重大问题。

图1 1~2ml安瓿洗、烘、灌、封生产联动线

因此，无论是新GMP或老GMP都非常明确要求：“所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并的相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的程序修订、审核、批准。”

生产工艺规程是规范生产行为的“法”，所谓生产工艺规程是指：规定为生产一定数量成品所需要的起始原料和包装材料的数量以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制、程度的一个或一套文件。工艺规程经过批准后不得随意改变，任何改变都必须经过原批准单位同意。

生产工艺规程是生产过程的指导性文件，它是编写岗位操作法和制定岗位生产记录表格的依据。岗位操作法将工艺规程中的工艺条件进一步细化和具体化，使生产操作程序更加明确，也就是说工艺规程对生产过程是指导性的文件，而操作法则是实现工艺要求如何执行的具体方法与步骤。工艺规程是生产管理的核心，是章与法，是生产的依据，是GMP指导思想的体现；而操作法是如何执行工艺规程的方法与措施，是实践照章办事的步骤与程序。生产记录则是执行规程、操作参数、执行结果的文字和数据的记载，是有据可查的重要档案。它们三者构成生产管理的全过程。

图2 玻璃瓶大输液生产联动线

违反工艺规程的几种形式

违反规程通常表现为：以长官命令（口传或写条子）代替工艺规程；不按药品质量标准规定的处方投料或擅自增加投料量；更换原料产地不申报，随意改变辅料种类和用量或辅料不符合该剂型药用标准；擅自改变工艺参数；所用原料未经精制或没达到所需的质量标准；违法添加非药品标准的处方成分；成品含量或分装的标示量低于下限，采用擦边球的手法蒙混过关；设备不按清洁卫生规程清洗或未经检测或未达标即进行投料；中间产品未经检测；不认真执行质量控制的三级管理制度等。

违反工艺规程造成的后果

按规定，对生产过程的中间体、成品必须执行质量三级管理。如果认真执行及管理人员和操作人员都能坚持原则照章办事，也许违章的事情可能就不会发生。但如果生产和质量管理部门或人员不坚持原则，就可能产生如下后果：检测不合格，造成产品或中间体返工或者报废，因而影响生产计划或进度，并且增加产品成本；产品出厂后由销售公司复检是发现不合格，则产品被退货，严重者报废、较轻者返工，企业信誉全失；如果上述两个环节都未能发现问题进入市场用于患者，轻者造成疗效降低或者延长疗程，增加患者的经济负担、影响工作等，重者导致医疗事故，使患者致残丧命，企业必须承担经济损失和法律责任，法人代表或质量授权人可能受到法律惩处，企业可能关闭或整改。尤其是无菌药品，违章操作造成的危害及后果非常严重。

无菌药品质量管理的核心

在新版GMP专家讨论稿的附录1中无菌药品第二章原则指出：“无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，以最大限度降低微生物、各种微粒和热原污染。生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是达到上述目标的关键因素；无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性，绝不能依赖任何形式的最终处理或成品检验。”规范附录是规范的重要补充，所述原则已经为无菌药品提高质量指明方向及途径。

图3 5~25ml粉剂洗、烘、分装加塞全自动生产联动线

这次附录洁净区的划分、管理和检测方法更加明确，为了有效控制尘粒和微生物污染，将生产所需的洁净区分为ABCD四级：

A级：高风险操作区。如灌装区、放置胶塞桶、敞开安瓶区、敞开西林瓶区，上述区域需要层流保护，风速为0.36~0.54m/s；

B级：指无菌配置和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域；

C、D级：指生产无菌药品过程中重要性较次的洁净区。

无菌药品质量控制提示

最终灭菌小容量注射剂关键工序的控制要点：

安瓿：清洁度和干燥程度。

配药：批号划分与编制、主药含量、pH值、澄明度、色泽、过滤器材的检查等。

灌封：长度、外观、装量、澄明度。

灭菌：灭菌柜——标记、装量、温度、时间、真空度、记录。灭菌前后半成品——外观清洁度、标记、存放区。

灯检：抽查澄明度、每盘标记、灯检者代号、存放区。

最终灭菌大容量注射剂关键工序的控制要点：

纯水：增加pH值、氯化物。

注射水：硫酸盐、钙盐、内毒素、微生物等项目检测。

洗瓶：滤后的纯水与注射水需检查澄明度、水温、水压、毛刷、清洗剂浓度、残留水滴、淋洗水pH值、瓶清洁度。

图4 非PVC膜软袋输液生产自动线

配药：复核配制原辅料，药液检测主药含量、pH值、澄明度，微孔滤膜需进行完整性试验。

灌封：涤纶薄膜——洗涤水澄明度、氯化物；灌装后半成品——药液装量、澄明度、铝盖紧密度；灌装后半成品——微生物污染水平。

灭菌：灭菌柜——标记、装量、排列层次、压力、温度、时间、记录。

灯检：灯检品——澄明度、灯检者工号、存放区。

吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。因吹灌封技术的特殊性，应注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性，设备所处的清洁区的环境，操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

非最终灭菌无菌分装注射剂的控制要点：

洗瓶：滤后的纯化水与注射水——澄明度；洗净的玻瓶——清洁度；干燥灭菌——温度、时间；

分装：灭菌后胶塞、玻瓶——水分、清洁度；分装后半成品——装量；

封口：西林瓶——密封性；安瓿——封口、长度、外观。

综上所述，为了保证所生产的无菌药品安全、有效，避免在生产过程中发生污染，首先，选择设备应注意设备的性价比，尽可能选用自动化、联动化水平高的生产线，以减少操作人员流动所产生的尘粒，提高设备的密闭程度；其次，严格执行规章制度，提高管理和操作人员的思想素质、职业道德水平和技术素质。除加强生产管理、努力提高管理者和操作者的职业道德和技术业务水平外，加强各工序及中间产品的质量控制和检测，这是防止质量风险的重要内容。

无菌药品的基本概念

为帮助更好地理解控制无菌药品质量的方法，本文作者对于一些基本概念做了注解：

1.名词解读

（1） 无菌药品：指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非肠道制剂、无菌软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。

（2） 无菌：指物体或任何给定的介质中，无任何活的微生物存在。

（3） 无菌操作：在整个工艺操作过程中，利用或控制在一定条件下，尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法，使用一切器具、原辅料、材料应预先灭菌，操作必须在无菌操作室进行，操作人员必须按卫生要求程序进入。

（4） 灭菌：用物理或化学等方法把物体上或介质中所有微生物及芽胞全部杀灭，以获得无菌状态的总过程。

（5） 消毒：用物理或化学等方法把物体上或介质中的病原微生物杀灭。

（6） 除菌：指用特殊滤材将微生物（死与活的）全部阻留而滤除（原已染有的微量可溶性代谢物外），以防止热原产生。

（7） 热原：是微生物的代谢物，是细菌的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜与固体物之间。

2.无菌药品的分类

无菌药品为非肠道给药的制剂，它有无菌注射剂以及软膏剂、眼用制剂、鼻用制剂、用于烧伤和严重创伤的气雾剂、喷雾剂、搽剂、洗剂与涂膜剂。注射剂还分为液态和固态，可分为最终可灭菌大小容量注射剂和最终不可灭菌无菌分装注射剂两类。

3.无菌药品厂房及辅助设施要求

（1）生产厂房：布局与物流方向、温湿度、洁净度达到GMP标准。

（2）空调净化系统：高效过滤器检漏、压差、换气次数。

（3）无菌工艺用水：工艺用水分纯化水和注射水，供水能力达到设计标准，纯水质量控制项目有电导率和微生物；注射水则电导率、微生物、热原、pH值、氯化物、铵盐及中国药典全项。

（4）充氮保护用N2系统：纯度符合工艺要求，微生物＜1CFU/m3。

（5）压缩空气：微生物＜1CFU/m3、压力、无油性。

（6）纯蒸汽系统：胶塞、无菌药液受罐的灭菌应用纯蒸汽，其他可用经适当过滤的工艺蒸汽。纯蒸汽的冷凝水应达到注射用水标准。