编者按：FDA计划在2010年正式实施新版GMP。新版GMP的实施势必带来新一轮的GMP再认证。这对于中国制药工程行业来说有着不同寻常的意义。一方面更大规模、更加严格的生产线改造，将为先进工程理念提供更广阔的英雄用武之地；另一方面，新版GMP更加苛刻的要求也将给改造实施带来不小的难度。对于广大药厂来说，一些企业已经开始了积极筹划，一些企业表现出来的则是担忧。但无论如何，中国制药行业将在新版GMP的推动下焕发新生。

本期特别策划“聚焦新版GMP”论坛，邀请制药工程领域专业人士就这一话题共同讨论，希望为广大药厂读者带来有益启发。（以下被采访人排名不分先后）

问：您认为当前药厂的GMP改造存在哪些典型问题？这些问题将如何在工程改造中得到解决？

答：在当前药厂的GMP改造过程中，常出现以下问题：相对于GMP要求，没有采用适当的标准进行改造；仅仅考虑改造部分，没有对整体工艺布局进行优化；未协调好改造工程与当前的生产。为避免这些潜在的问题，可以采取下面这些措施。在实施改造项目时，首先进行差距分析，在透彻理解GMP法规要求后，对照条文要求，逐项察看当前的设施、设备等现状与法规要求的差距，从而得出合理的、科学的判断，明确哪些需要改造。其次，进行专业的、详细的前期设计（概念设计和初步设计）。进行前期设计时，要考虑差距分析的结果、优化整体工艺布局、为将来的发展做好预留、对现有生产影响最小的要求，来决定采用哪种方案，改造到什么程度，就可以满足GMP的要求。以避免采用过高的质量标准，导致过高的投资；或采用不足的标准，导致改造项目不符合GMP要求。一个从各方面充分论证的前期设计，是成功的改造项目的重要基础。此外，在项目进行中，严格遵守详尽的前期设计和进度，尽量将对现有生产的影响降到最小。在改造项目中采取以上的措施，可以避免那些典型问题的发生。

问：在节约工程成本方面，您是否有好的建议？

答：对于节约工程成本，有以下几方面的建议。

首先，作工程项目时，不应仅从工程成本来考虑，还要考虑包含工程成本和运营成本的总体成本。生产设施的生命周期较长，在作工程项目时，必须考虑运营成本，以期达到工程成本和运营成本总体成本的最优化。若脱离运营成本，仅考虑尽量降低工程成本，那么将来设施运行时，会带来较高的运营成本。

其次，要保证设计适度符合法规。在充分理解法规的基础上，把握好标准的尺度，从而决定恰当的质量标准。使工程设计、施工能够满足GMP法规的要求，而又不会远远高于法规的要求。避免采用过高的标准，导致高昂的工程成本。这样才能在工程中取得较好的经济性。

图1 “新版GMP 的实施，必定使制药企业越来越重视医药工程，越来越认可医药工程的价值。”
——谢京军，恩宜珐玛（天津）工程有限公司质量经理

再次，要采取正确的工程方法。对于前期工程设计要有足够的重视。国内习惯用很短的时间把前期设计（概念设计和初步设计）完成，主要注重施工图设计。概念设计和初步设计是非常关键的，如果在概念设计和初步设计阶段没有考虑周详，在施工图设计阶段或施工过程中，对原设计进行修改，成本会增加很多。在项目进行中，严格遵守详尽的设计和进度，尽量减少变更。变更会增加额外的工程成本。还要保证项目专款专用。

还有，尽量采用供应商的文件。在认真仔细选定承包商的基础上，尽量采用承包商的文件，作为医药项目质量管理、确认和验证的文件，可以在很大程度上节省制药企业工程和质量管理人员的工作，从而降低成本。

最后，要和好的工程管理公司合作。大部分制药企业通常很长时间没有进行大的工程项目，制药企业的工程人员未必都对工程有全面深刻的理解。这时，一个好的工程合作伙伴会对制药企业有很大的帮助。不仅能帮助制药企业按时、经济地完成项目，而且还能帮助制药企业培养出一支工程团队。专业的管理公司的费用看似较高，但是从整个项目来看，确实能够帮助制药企业节省成本。

问：您认为当前药厂的GMP改造存在的问题将如何在工程改造中得到解决？

答：从《第二次征求意见稿》看来，对于硬件的主要变化及工程改造涉及以下几个方面：

对于原料药、包装材料及口服制剂、无菌工服清洗环境等，洁净分区的要求改变为A/B/C/D，同时取消30万级概念，因此需将风量及换气次数提高， 需计算现有空调机组能力，确定更换/增加的必要性，终端过滤器型号需要提高至H13。

对于无菌药品，关键区域为A/B。影响区域包括高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域；无菌转移；无菌装配或连接操作的区域；产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖；灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运；无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

厂房改造可将风量及换气次数提高（由15~25，提高到50~60次）， 需计算现有空调机组能力，确定更换/增加的要求；增加进风及排风口；终端过滤器型号需要提高H13至H14；厂房布局，包括人物流均需修改。针对设备的修改可引入RABS系统，包括ISOLATOR等，降低背景及人员对无菌状态的影响，降低对厂房进行改造的影响。

图2 “鉴于工程的复杂性，建议寻找EPCM 工程公司，可提供从设计、采购、施工及调试/ 验证的全套服务，能够综合管理项目，兼顾各种影响因素，并保证法规的符合性。”
——赵云霞，发泰（天津）科技有限公司质量部质量经理

问：生产线的改造成本是广大药厂所共同关心的话题。在节约工程成本方面，您是否有好的建议？

答：生产线改造的成本增加主要来自于设计阶段和施工阶段。为使设计具备法规符合的前瞻性，拆除设计或在现有厂房/设施/设备基础上进行重新布局，会使设计成本增加。另外，施工中设备转移、保护、拆除，以及安装场地受限，可能导致施工成本增加。为能够更好地节约成本，鉴于工程的复杂性，建议寻找EPCM 工程公司，可提供从设计、采购、施工及调试/验证的全套服务，能够综合管理项目，兼顾各种影响因素，并保证法规的符合性。

问：您认为当前药厂的GMP改造存在哪些典型问题？这些问题将如何在工程改造中得到解决？

答：仅从我所认识到的主要问题反映在：投入对硬件改造的同时，忽略了工艺及其操作、验证等相关工程管理方面相对应的提高。我们知道，无论新版GMP要求，还是FDA等法规的实施，其本质就是要实现让企业达到对其生产全过程与工艺及质量要求的一致性，并提供有效的验证手段记录去重复再现整个过程。

在选择项目合作供应商及工程公司时，要充分考虑到你的合作伙伴是否对你的产品生产工艺特性能够真正了解，并将认知的各点能够通过具体的操作及文件落实在每个工程实施操作或者每个部件的制造过程中。

问：生产线的改造成本是广大药厂所共同关心的话题。在节约工程成本方面，您是否有好的建议？

答：节约成本可以从提高工程管理方面入手，对大型生产线的改造，尽量选择可提供全套设备的专业生产制造商进行合作，从而避免因设备间需要配套不同结构形式及其动力条件所产生的额外工作和费用，专业的事情让专业的团队去做。

图3 “如何把握新版GMP 的要求，做好本企业的管理工作，保证生产药品与环境的安全，是每个企业始终面临的严峻挑战与社会责任。我想这才是新版GMP对制药行业提出的根本要求与挑战。”
——崔学贤，伊马包装加工设备（北京）有限公司副总经理

问：过去一些制药企业“重认证，轻管理”，即只注重设备的引进和改造，而忽略了企业质量管理体系的建立与维持。您认为，这对于今后的制药工程项目有何启示？

答：在处理认证工作与企业质量管理的关系上，有些制药企业的认识存在着偏离。认证工作是企业质量管理体系对生产实施管理具体操作当中的一个重要手段，重视认证工作，把它做好，并不等同于企业的质量管理工作就做好了。

当今的制药生产更加注重对过程实施的全面管理与把控，质量的管理已经从药品生产企业自身，扩展到了原、辅料生产，动力配套，市场营销及其网络通讯与物流等各个环节。因此，无论是制药生产企业，还是制药工程的具体实施者，都应该从这个角度出发，更好地做好自己的工作。伊马公司就是本着这样的信念，努力提高自己产品的制造质量与产品的多样性，为制药生产企业提供自己的专业化服务。

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问：您认为当前药厂的GMP改造存在哪些典型问题？这些问题将如何在工程改造中得到解决？

答： 我国企业在技术改造、硬件提升上舍得投入人力、物力和资金，但是却不十分关注软环境的持续性改进与执行，所以往往不得不接受生产出的合格药品由于过程不规范而被打入冷宫的损失。对于目前国内的大多数企业来说，按照更高的GMP标准改造已经是必不可少，很多企业都把其提到优先的发展规划日程上来，但因为成本等原因，企业希望直接让硬件或设备厂商一揽子包下来，而不去寻找专业的cGMP咨询公司让资深顾问以第三方的身份介入改造规划中，但改造的效果确往往缺乏有效的监理，而硬件或设备厂商因其涉及领域的专一性往往对新版GMP的全局性把握不够，比如硬件环境和软环境的结合，设备的验证管理，供应商的审计管理等，而适时地引入顾问的参与，不仅能提供全面的质量规范的解读和理念导入，同时也能监管了在工程改造中可能出现的风险隐患，避免了企业二次做差异性分析的投入。

问：生产线的改造成本是广大药厂所共同关心的话题。在节约工程成本方面，您是否有好的建议？

答：企业应尽量从多方面听取业内人士的意见，与具有cGMP咨询经验的服务提供商进行合作，吸取之前成熟的改造经验可以帮助企业科学经济地设计工艺及工程，节省重复投资。例如：从进料到出料需要配合整个工艺过程来设计，做到资源的最有效分配。cGMP的理念也是代表先进生产力而不是在意设备的先进与否，制药工业中的“先进”是要人去发现和倡导的，好的理念、好的实践要人去调查、发现、总结、提高，上升为执行标准，所以对一个企业来说，明白自己的生产工艺和未来的发展趋势，结合对新版GMP的深入解读，再去规划对生产线改造将使钱真正花在刀刃上。

图4 “中国的企业要面对的是一个大好的契机,如果把握得到,赢得的将不只是和国外大企业合作的商机,而是未来的核心竞争力,但同时,如果国内的企业仍然无法领会新版GMP所倡导的‘把质量风险意识融入企业灵魂中’，那么，其失去的将是企业的根本价值。”
——刘阳，欧唯特信息系统(上海)有限公司cGMP咨询事业部资深顾问兼高级经理

问：过去一些制药企业“重认证，轻管理”，即只注重设备的引进和改造，而忽略了企业质量管理体系的建立与维持。您认为，这对于今后的制药工程项目有何启示？

答：由于新版GMP药品生产管理规范大都参照欧盟和美国的cGMP的规范来制定的，其最重要的目的是为了保证稳定可控的产品质量，药品质量就是cGMP的核心。在欧美cGMP中，可控的质量概念是贯穿整个生产过程中的一种行为规范。一个质量完全合格的药品未必是符合cGMP要求的，因为它的生产过程存在有出现偏差的可能，如果没有对全过程的执行力度进行可衡量可追溯的严格规范及记录的话，潜在的危险是不能被质量报告所发现的。而要做到这一点，对制药厂工程项目的启示就在于，有好的设备未必有好的产品，要保持可控的产品质量，首先要制定行为规范，并用行为规范来改变每一个生产人员的思想意识，使其充分理解行为规范中的质量控制点，其次要有很好的记录追溯及监管，保证行为规范的执行力。

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问：您认为当前药厂的GMP改造存在哪些典型问题？这些问题将如何在工程改造中得到解决？

答：正如医治疾病一般，光治病是不能最终根除疾患的。当前药厂的GMP改造中典型的问题在于光治病，即头疼医头、脚痛医脚，而非全局整盘且有前瞻性地将GMP改造作为一个系统工程去实施，即要诊断疾症、对症下药、整体调理以应对持续更新的GMP规范。在GMP的改造中，尤其是之前若能与一家经验丰富，从事过符合欧盟、FDA GMP规范的制药工程项目的，具备咨询、设计、项目实施管理、认证等综合服务的制药工程咨询公司合作，对整体改造在制药企业的资源框架下进行系统规划、实施，将对制药企业更经济、高效地达到GMP改造的目标起到十分重要的作用。

图5 “更多制药企业在新版GMP的实施过程中，将更为重视质的提升和软硬件整体水平的提高。”
——吴勇琪，德国吉欧项目管理咨询（上海）有限公司总经理

问：过去一些制药企业“重认证，轻管理”，您认为，这对于今后的制药工程项目有何启示？

答：的确，“重认证，轻管理”一直是制药企业存在的普遍现象。一旦实施GMP改造则仅注重设备的引进、设施的更新，而忽视对于软件、质量管理体系的重建与维持。要改变这一现象是需要多层次的努力并假以时日的。其中很重要的一点是引导，如政府和行业机构提供的培训和研讨会等。其中，国际制药工程论坛是一个非常成功的平台，通过官方的推动，国际国内制药工程专家的诠释和案例说明，当然最重要的是众多制药企业高级经理层的参与和互动，使得广大制药企业能够在一定高度上认同“重认证”，同时“重管理”的观念，并在实际工作中得以贯彻实施。

问：您认为当前药厂的GMP改造存在哪些典型问题？这些问题将如何在工程改造中得到解决？

答：药厂在实施GMP改造时不清楚新旧版本之间的差异；不能够严格按照程序的要求进行项目工作，普遍存在文件及验证工作落后于硬件建设的情况，比如，设备或系统都已经采购甚至已经开始安装，但风险分析及DQ尚未进行，甚至连正规的URS还都没有，一方面严重违反GMP的相关要求，另一方面，也可能为企业带来巨大的潜在风险；国内国外认证普遍采用双重标准，即如产品针对国内市场，则标准和要求明显要低于产品要出口的项目；重硬件投资、轻软件建设，总认为设备买来是实实在在的，而软件投资只不过是买来一堆纸。

解决的办法可以请有经验的工程公司及早介入不失为一个好的办法，请工程公司以顾问的身份介入也不失为一个有效的方式。对现有的设施进行升级改造之前，建议请有经验的工程公司进行一次缺口分析(Gap Analysis)，以便对于后续工作进行系统的安排。

图6 “一方面可能面临人才和技术储备的缺乏，另一方面则可能面对资金方面的压力，但总体来讲，机遇要远大于挑战。”
——姚建军，中国龙沙工程总经理

问：生产线的改造成本是广大药厂所共同关心的话题。在节约工程成本方面，您是否有好的建议？

答：首先，药厂本身需要清楚地知道自己的要求和标准；加大概念设计和基础工艺设计的力度和深度，在项目早期能够尽可能地完善设计条件，以减少后期修改带来的损失；请有经验的工程公司或咨询公司提早介入，以帮助完善设备选型及选择合适的供应商；安排未来的生产技术骨干在设计阶段就介入项目建设，以使项目设计和建设能够更加贴近并满足未来生产的需要。