图1 生物制品的产品流程图

新版GMP对于无菌注射剂的生产提出了严格的标准要求。究竟应该如何选择风险评估工具以及如何使用呢？本文通过方法阐述以及案例分析对这个问题予以了解答。

近年来随着一系列与注射剂有关的药害事件的发生,注射剂的安全问题越来越引起各阶层人士的广泛关注。在注射剂生产过程中，大量采用了除菌过滤工艺。因此，如何认识除菌过滤的风险，如何对除菌器进行风险管理已经成为行业内近来讨论的热点问题。

除菌还是非除菌

过滤器在注射剂生产中被广泛使用。图1所示为一个生物制品的产品流程图，从中可以看到众多过滤器使用点。

利用风险评估工具3D法对过滤工艺进行分级管理，管理级别数=位置系数×距离系数×关键系数。

位置系数：过滤工艺在产品工艺流向中的位置（1-5）

一般越是靠近终产品的过滤工艺，风险越高于与终产品比较远的过滤工艺。例如最终制剂的过滤步骤比中间体除菌过滤工艺有更高的严重度值。

距离系数：过滤工艺与主产品的距离（1-5）

是否直接接触主产品。直接接触主产品的过滤工艺，比远离主产品的过滤工艺有更高的严重度。例如同是层析步骤的除菌过滤，主产品过滤的严重度高于缓冲液的过滤、除菌过滤与非除菌过滤工艺的严重度。

关键系数：除菌过滤器与非除菌过滤器（1-2）

一般认为除菌过滤的风险高于非除菌过滤的风险。这就带来了一个问题，哪些过滤是除菌过滤呢？

一般来讲，除菌过滤的定义不是来自法规，也不是来自于指南，它应该来自于生产者根据工艺要求所给出的定义。

图2 除菌过滤器与非除菌过滤器的选择

它包括目的和结果两个方面，即某一步过滤工序的目的是除菌，另外根据工艺要求，过滤后被过滤的流体，如产品、料液、缓冲液或者空气当中的微生物，应被完全去除，过滤后的料液应是不含活微生物的，那么这样的过滤就是除菌过滤，使用的过滤器也必须是除菌级过滤器。

例如在图1中的发酵步骤前，缓冲液经过过滤。如果生产者根据工艺要求过滤后，此缓冲液必须无菌（发酵中不允许引入除工程菌以外的外源微生物），那么这一步过滤就是除菌过滤，必须使用除菌级过滤器。

又如，发酵后料液要经过澄清过滤，目的是去除发酵液中的细菌碎片，所以从目的上它就不是除菌过滤。

再如，大输液生产中最终灭菌前一般会使用0.22μm或0.45μm的过滤器，它的目的虽然是除菌，但并不要求过滤后的料液完全无菌，而只是要求过滤后，料液的微生物负荷小于某个数值，例如10cfu/100ml，并且无耐热菌，所以这一步过滤也不是除菌过滤，准确地说法应该是“生物负荷降低过滤”。

举例来说，某药品生产企业有5条产品线。其中，A生产线生产非最终灭菌产品，其过滤器管理级数如表中所示。

利用风险评估决定验证范围

利用风险评估决定验证范围的流程依次为：提出验证需求、审批验证方案及相关文件、接受和批准验证结果。

其中涉及的环节包括：兼容性试验；产品泡点率测试；微生物截留验证；析出物分析；可滤出物的研究；吸附试验；切线流（TFF）冲洗和清洁研究；层析服务；完整性测试验证。