任何药品接触材料均有析出物和潜在的溶出物成分。本文以药物制剂的安全性、有效性和稳定性为出发点，结合文献中报道的一些实例，概括性地介绍了药品接触材料的析出物和溶出物（E/L）的评估内容，包括接触材料的选择、E/L检测方法与验证、毒性/风险评估以及接受标准。

析出物是指在苛刻条件下，可能从任一产品接触材料上迁移的一类物质，如原材料在“最差条件”灭菌后，在特定温度下长时间地浸泡于模拟溶剂中。最差条件的建立是通过改变药物制剂的物理化学性质（pH、粘度、组分等）、接触时间、温度和灭菌条件，以得到最大量的潜在析出物成分。

溶出物是指在实际工艺条件下，从药品接触材料上迁移进入药物制剂的一类物质。溶出物被认为是析出物的一个子集。这些杂质成分来源于容器、密封组件及包装材料等。在许多药品中可以检测到溶出物成分，包括口服和鼻腔给药制剂（OINDP）、注射制剂、固体制剂等。溶出物既包含有机物，也包含无机物成分。有机溶出物可能为聚合物材料的单体或寡聚体、添加剂、交联剂或固化剂、抗氧化添加剂、塑化剂、色素、润滑剂、脱模剂等，这些成分均用于容器、密封组件以及包装材料的生产工艺中。

制药企业需确认和表征可能从药品接触材料上迁移进入产品或者人体的析出物/溶出物（E/L）成分，并评估其对药品质量或人体健康是否会产生危害。如果毒性成分存在，就有必要开发和验证一个分析方法，并采用此方法检测该毒性成分的含量。

药品接触材料的E/L评估过程如下图所示。

选用合适材质的设备及组件

任何材料都有析出物和潜在的溶出物成分。制药企业在生产和储存药品过程中会使用到许多塑料制品，如传输管路、生产设备及组件、容器、包装等。选择合适的材质，能尽量降低E/L的成分对药品造成的质量和安全性影响。

邻苯二甲酸酯是常用于塑料的一种添加剂，使塑料具有良好的弹性，但有致癌性。其他致癌性的物质有亚硝酸胺和多环芳烃等，这些成分常用于橡胶中。预充式注射器和过滤器通常含有硅油，起润滑作用，也会进入药品制剂中，可能导致蛋白变性或者聚集凝结。药品中的组分也可能会和接触材料相互作用（如发生化学反应），增加迁移物（杂质）的含量。在依泊亭相关的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）病例研究中，发现可能的原因为,在T80的作用下，没有涂层的注射器橡胶塞中的酚类衍生物（常用作固化剂）进入依泊亭药品中。这种杂质进入人体后，能导致人体产生严重的免疫原反应。使用有FluroTec?涂层的橡胶塞替代无涂层的橡胶塞后，在高效液相色谱中没有检测到相应的萃取物成分。该涂层具有化学惰性，能阻止橡胶塞中的物质迁移进药品中。

了解制药企业的工艺条件（时间、温度、pH、预处理等），评估生产过程中与药品制剂相接触的材料组成（玻璃、不锈钢、PVDF、PES、聚丙烯等），这能为析出物和溶出物的分析、鉴定提供最基本的信息，也是早期的安全性评估的依据。

开发和验证检测方法

实际药品中的溶质会影响现有用于检测析出物的分析结果。因此，便难以区分药品中的溶质和过滤器上潜在的不挥发性析出物成分。模拟溶剂适用于分析药品接触材料产生的析出物成分。同时，也需要考虑实际生产工艺中的各种参数，如药品和材料的接触时间、工艺温度、pH、预处理等，都将影响析出物水平。

析出物测试的目的是在相对苛刻的条件下，用模拟溶剂萃取出尽可能多的迁移物，而不是将聚合物分解为单个成分，而破坏了聚合物的完整性。析出物中的成分比溶出物中的浓度更高，数量更多，可以认为这是一种“最差条件”。

分析析出物常用的几种方法有：不挥发性残留物（NVR）、总有机碳含量（TOC）、电感耦合等离子体-质谱（ICP-MS）、反向高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱（FT-IR）、液质联用（LC-MS）、气质联用（GC-MS）和核磁共振（NMR）等。

溶出物的检测需要首先确认药品生产工艺中所接触的材料在苛刻条件下产生的析出物成分。这些析出物成分可以帮助我们确认可能存在于溶出物中的目标成分。除了FT-IR、RP-HPLC、LC-MS、GC-MS等方法外，固相微萃取-气相联用（SPME-GC）也可以应用于药品中残留溶剂和挥发性杂质地检测，这种方法属于非溶剂型选择性萃取法，有较好的灵敏度和精确度。溶出物可能会通过交叉反应、次生反应或者潜在毒性影响药物制剂的稳定性和有效性。交叉反应是指一种特殊的溶出物成分和药品中的组分发生化学反应，导致药品中的组分降解或者灭活。次生反应是指溶出物本身会直接影响药品的化学或者物理特性，包括高浓度的酸性或碱性溶出物成分可能会迫使药品超出其pH规格范围；某些溶出物可能会影响药品的组分、含量或医学诊断检测；某些溶出物的累积可能会影响药品的光谱特性，如紫外吸收（UV）、颜色变化等；可能增加杂质含量，或形成颗粒物质。在极端条件下，次生反应可能会出现在不合格的材料中，而不是在不合格的药品中。

评估毒性和风险

理想的药品接触材料是既不从药品中除去成分，也不会向其中添加成分。然而没有任何药品接触材料是完全惰性的。

生物医药生产过程中会经常使用一次性系统及组件，包括过滤器、膜片、包装袋、管路、接头和转换器等。所有这些必要的组件，须作为工艺验证中的一个核心部分。在PDA科学论坛发表的一篇报告中指出，药品接触材料（容器和密封组件等）和药品组成本身具有同样的重要性，也必须作为药品审批流程的一部分。

通常生物制剂药品中的活性成分含量很低，析出物或者溶出物成分对其药品的稳定性和安全性有着不可忽视地影响。近期，文献报道了析出物或溶出物成分的致癌性或其他毒性，但这些成分还有一种潜在的危害，即使其含量很低，也会导致严重的免疫原反应。研究表明，没有冲洗的过滤器产生的析出物和溶出物成分能够影响蛋白制剂的稳定性。在小试阶段，聚偏二氟乙烯（PVDF）或聚醚砜（PES）类型的除菌过滤器由于具有亲水性和低蛋白吸附特性，蛋白制剂工艺中也会经常引入这两种过滤器。当过滤小批量蛋白时，来自于PVDF或PES过滤器的析出物成分可能会改变蛋白制剂的表面张力，导致结果发生改变。大批量过滤药品时，溶出物在最终灌装时的浓度会很低，因此其影响稳定性的风险也会降低。在进行蛋白制剂筛选时，既需要评估表面活性剂的种类和浓度，也需要评估过滤器自身成分对其稳定性的潜在影响。

一种新的风险评估工具，即毒理学关注阈值（TTC），有助于毒性的评估。TTC的基础是人体对所有化合物都有一定的暴露阈值，只要人体暴露水平低于该阈值，则人体健康不会受到明显的危害。TTC定义了一个安全的阈值水平，当低于该阈值时，化合物不会产生明显的致癌性或其他毒性反应。除了这种评估方式外，可能需要更多其他具体的毒理学评估手段。

建立接受标准

药品接触材料表面长时间地暴露在药品溶液中，会促进迁移物的产生。然而，多数情况下，药品会以固体形式进行转移。这仍然有可能导致包装或储存材料中的一些成分迁移进入固体产品中。例如，在巧克力麦片案例中，发现在高密度聚乙烯（HDPE）瓶子标签上油墨中的成分，如苯甲酮和其他光引发剂（苯甲酰环己醇和2-羟基-2-甲基苯丙酮），能够迁移进入到固体产品中。这也引起了法规部门的注意。在美国药典（USP）和欧洲药典（EP）中，均有涉及到检测塑料的章节，包括萃取实验。然而几乎没有法规指南就最终剂型中含有的析出物和溶出物的水平规定明确的接受标准。可能与此相关的内容有，EMA提供了一个在塑料内包装材料评估析出物和溶出物的步骤和要求，以及FDA关于终端密封容器系统的析出物和溶出物指导意见。此外，还有一些指南笼统地就药品中杂质的基因毒性和致癌性水平提供了参考。

John（John Bennan, Frank Bing, etc.. Evaluation of Extractables from Product-Contact Surfaces. BioPharm International: 22-34 (2002)）等人列举了一些常规的析出物接受标准，包括NVR、电导率、pH、TOC、重金属等。然而，大多数标准是来自于多年生产经验得来的数据，而仅有重金属含量的接受标准为美国药典USP中规定的数值。

目前，产品质量研究机构（PQRI）对口服和鼻腔给药产品（OINDP）中的析出物和溶出物的含量水平提供了一个基础性的指导原则。通过大量的数据研究和毒理学评估，总结出单个有机溶出物成分的SCT水平为0.15μg/d，质控限度（QT）为5μg/d。QT是指给定的溶出物浓度低于某一阈值时，除了本身存在构效关系外，不会出现安全问题。举个例子来说，以PQRI建议的OINDP中单个溶出物成分SCT水平为0.15μg/d为标准，一瓶0.5ml的药物制剂总共可以供病人使用200次，而病人每天需要使用10次。因此病人需要20天才可以使用完该药物，则需要评估的AET水平为6μg/ml。然而，PQRI的研究方法和建议没有说明析出物和溶出物能否影响OINDP的“设计空间”，以及析出物和溶出物的接受标准将如何建立，如何整合应用到药品的“设计空间”中。

药品接触材料的析出物和溶出物接受标准地建立，是比较复杂的一个过程。这需要研究人员、毒理学家、质量保证人员（QA）和（或）法规部门人员（RA）以及设备及系统供应商的验证专员共同合作才可以完成。

小结

制药企业需花费大量的时间和资金对药品进行质量评价并减少其中的杂质成分，这样法规部门才可以对其产品的质量和安全性做出准确的判断。药品接触材料的一些成分可能会迁移进入药品中，成为潜在的一种杂质来源。在早期工艺开发阶段，即在考察药品稳定性的影响因素时，就需要研究并解决析出物和溶出物问题，以在风险和安全性方面做出准确的判断。

此外，对药品接触材料产生的析出物和溶出物成分进行定量和定性，需要开发一个适合的方法，并对其验证。尤其是如何排除药品组分对溶出物成分分析时的干扰，十分具有挑战性。随着新版法规的要求，生产工艺中使用到的药品接触材料，尤其是过滤器、膜片、包装袋、密封组件等，对其析出物和溶出物的验证需要作为工艺验证的一部分。因此，通过风险评估和毒理学研究，析出物和溶出物的接受标准也将得到逐步地完善和明确。